复发性流产诊疗新靶点：IL-33与ST2

IL-33属于IL-1家族，广泛存在于多种组织细胞中，是炎症反应和免疫偏倚的重要调节因子之一。正常情况下，IL-33存在于细胞核中，作为转录抑制因子发挥作用。而当细胞受到损伤时，IL-33可分泌至胞外，主要通过结合受体ST2传递信号，作为细胞因子发挥免疫调节等作用。IL-33在正常组织和疾病组织中都有不同程度的表达，对正常细胞生物学功能的发挥和多种疾病的发生发展都具有重要作用。

正常情况下，IL-33存在于细胞核中，抑制基因转录；当组织细胞遭受损伤坏死后，IL-33被释放到细胞外从而活化机体免疫系统，IL-33被认为是组织细胞损伤时的预警信号。IL-33mRNA在人体多种器宫组织中存在，但其蛋白主要组成表达在暴露于外部环境中的屏障性内皮细胞和上皮细胞，例如皮肤、胃肠道、肺。其次，免疫细胞、巨隨细胞、树突状细胞等在给予适当的刺激后也能产生IL-33。另外，正常妊娠胎盘组织也表达IL-33和ST2。

ST2是Toll/IL-1受体超家族成员，主要表达于成纤维细胞和免疫细胞。可溶性ST2（sST2）为截短的蛋白形式，缺乏跨膜和胞内结构域，只有胞外细胞因子结合结构域，因此存在于细胞外或循环中。sST2在不同免疫性疾病患者血清中高表达，并与疾病的严重性相关。

2005年研究发现ST2为IL-33的受体。经典的IL-33/ST2信号通路是IL-33结合ST2，而sST2可作为诱饵受体（无法介导免疫效应的受体）结合游离IL-33，抑制IL-33/ST2信号通路。

（1）sST2在复发性流产和子痫前期患者血清中都有升高的趋势。流产患者血清IL-33/ST2表达较正常妊娠明显升高，且在孕６周时差异最为显著。复发性流产患者子宫内膜基质细胞IL-33/ST2/sST2的紊乱，延长了子宫内膜对胚胎的容受时限，不能有效的将子宫内膜从孕前状态转化为胚胎种植后状态，使内膜发育与胚胎不同步，导致流产的发生。Granne等报道，IL-33表达在孕期、非孕期及正常与子痫前期妇女之间没有变化，但sST2水平发生显著变化。sST2在正常孕晚期升高，在子痫前期中进一步升高，这种升高发生于疾病临床征象出现前，并且在子痫前期的早期阶段sST2水平高于子痫前期晚期阶段。同时，sST2在子痫前期中扮演重要角色，sST2的升高促进子痫前期患者Th1型反应的发生。

（2）急性绒毛膜羊膜炎与绒毛膜羊膜和脐带中出现IL-33+巨噬细跑有关，说明IL-33与胎盘胎膜的急性炎症相关。

（3）有研究报道IL-33在TH2型免疫偏倚相关疾病子宫内膜异位症患者血清中升高，且其升高程度与疾病严重程度正相关。

（4）最新的研究发现子宫肌瘤患者血清IL-33升高，且上升程度与子宫肌瘤的数目、大小及重量都相关。

（5）青岛锦华妇科医院研究发现，胎停及胎盘发育异常的孕妇，sST2明显高于正常孕妇，并取得了sST2的正常值范围。

目前，IL-33/ST2的靶向治疗药物仍处在2期临床试验阶段，距离上市还有很长时间。最近研究表明，IL-33和ST2表达的增加可以被他克莫司治疗所抑制，有望成为复发性流产诊疗的新靶点。

参考文献：

1.Sharon Chinthrajah，etal. JCI Insight，2019，4（22）：e131347.

2.Terhi Savinko，etal. Journal of Investigative Dermatology，2012，132：1392–1400.

3.陆凯丽，等，南京医科大学学报（自然科学版），2019，39（7）：1076-1081。

4.刘伟，IL-33对母-胎界面滋养细胞生物学功能的调控作用，复旦大学，2014。