新药时代的骨髓纤维化治疗

骨髓纤维化（MF）是一种罕见的恶性血液病，属于骨髓增殖性肿瘤（MPN）的一种。是由于异常造血干细胞克隆产生包括TGFβ等炎症因子，造成骨髓组织逐渐发生纤维化病变为特征的一种疾病。

骨髓纤维化会导致一系列贫血相关症状及体质性症状的出现，最常见的症状是疲劳，超过半数患者会出现，还有体重下降、盗汗、发热、瘙痒等症状，已经证实与预后相关。由于骨髓造血功能逐渐丧失，使得髓外造血器官脾脏代偿性工作，所以大部分患者会出现脾脏肿大，表现为腹部明显不适、腹胀、早饱、左侧肋骨下疼痛、肠道习惯改变、水肿等。

骨髓纤维化治疗的短期目标主要包括：改善脾脏增大、改善疾病相关症状的疾病负担、改善和提高生活质量；长期目标主要包括：改善生存、改善/逆转骨髓纤维化病程甚至治愈。目前骨髓纤维化唯一的治愈方法是骨髓移植，其他药物治疗主要包括改善贫血（激素、雄激素、免疫调节剂、促红细胞生成素、输血等治疗）。

靶向治疗给骨髓纤维化的治疗带来了新的生机，JAK2抑制剂芦可替尼，是一种激酶抑制剂, 抑制Janus相关激酶(JAKs)JAK1和JAK2介导对造血和免疫功能重要的若干细胞因子和生长因子信号。芦可替尼可以有效的改善患者的体质性症状，如乏力、盗汗、脾大等症状。MPN患者无论是否携带JAK2V617F突变，都能从芦可替尼获得临床意义上的益处，包括提高生存率。但是仍有部分患者对芦可替尼治疗耐药或不耐受，那么复发/难治的骨髓纤维化又该如何治疗呢？

2020美国血液学年会（ASH）报道的一些新药可能给复发/难治的骨髓纤维化治疗带来希望。MDM2抑制剂伊达舒特林（Idasanutlin）可以有效降低JAK2突变负荷，经过治疗，可以控制红细胞压积，缩小脾脏体积，在研究期间，无血栓栓塞事件发生，无骨髓纤维化及白血病转化。另外一种MDM2抑制剂，KRT-232是一种有效的、选择性的、口服的小分子药物，可与肿瘤抑制蛋白p53的关键负调节因子MDM2结合。目前处于1期临床研究阶段。

MPN中的JAK-STAT信号转导也通过表观遗传修饰导致异常的NF-kB信号转导和不依赖细胞因子的骨髓增生。组蛋白赖氨酸阅读器BRD4是NF-kB驱动的慢性炎症的关键介质。在MPN的临床前模型中，溴结构域和末端外蛋白抑制剂（CPI-0610）可减少炎症细胞因子的产生和骨髓纤维化。既可以逆转MF，又可以减少突变等位基因负荷,是MF正在开发的一种非常有前景的药物。

Navitoclax (BCL2抑制剂)和Rux (NCT03222609)的联合应用已被证明在MF患者中可诱导有临床意义的脾脏体积反应、总症状评分改善和骨髓纤维化分级降低。

Pelcitoclax (APG-1252)是一种新型的Bcl-2/Bcl-xL双抑制剂，研究表明，JAK2突变的细胞，依赖于Bcl-2/Bcl-xL存活，而靶向Bcl-2/Bcl-xL的BH3可诱导细胞凋亡。在JAK2突变的细胞模型中，当JAK2抑制剂和Bcl-2/Bcl-xL抑制剂联合使用，协同作用于细胞凋亡，已经得到证实。APG-1252对Bcl-xL的抑制克服了对JAK2抑制剂的抵抗性和耐药性，可使对JAK2抑制剂治疗反应不佳的患者临床获益。

端粒酶抑制剂（Imetelstat）降低端粒酶活性和人端粒酶逆转录酶水平，可以有效降低JAK2负荷，并改善的总体临床效益，包括更高的脾脏体积缓解及症状反应，MF逆转和OS延长。

TGFβ1促进正常人间充质基质细胞(MSCs)合成胶原，激活TGFβ1体I/SMAD通路及非典型TGFβ通路。TGFβ1抑制剂AVID200是一种强大的TGFβ1/3蛋白陷阱，可以显著降低MSC的增殖、SMAD2的磷酸化和胶原的表达。研究显示，AVID200治疗MF可以有效逆转MF。

抑制细胞信号传导系统的JAK-STAT途径对MF的治疗产生了里程碑的作用。同样地，对于MF其他致病机制的不断认识，为MF患者的治愈的希望打开了一扇扇大门。这些新的治疗方法，与已知的治疗方法和合理的组合，为另一个治疗飞跃的时代的到来，奠定了基石。