遇到难治性肾病综合征怎么办——新型免疫抑制剂有望成为治疗新选择！

难治性肾病综合征是指激素治疗无效，或激素依赖，反复发作，或因不能耐受激素的副作用而难以继续用药的肾病综合征。约有1/3的肾病综合征可能发展为难治性, 因为治疗效果欠佳，反复复发，预后不良等问题，给广大患者的身心健康造成严重伤害。

难治性肾病综合征主要包括以下类型：

1. 激素依赖：用激素治疗后，尿蛋白能显著减少甚至消失，但在激素减量过程中又复发者，如果再加大激素用量，仍然有效；也就是不能脱离激素使用。

2. 激素抵抗：成人激素用量1mg/kg/d，儿童1.2~1.5mg/kg/d，治疗3月无效者；

3. 激素不耐受：因为活动性消化性溃疡、活动性结核、活动性肝炎、糖尿病肾病等原因不能耐受激素不良反应者；

4. 反复发作：经治疗缓解后，半年内复发2次以上，或1年内复发3次以上者。

难治性肾病综合征是目前临床慢性肾脏病治疗中最为棘手，预后较差的病种，许多患者不可避免走向终末期肾衰。

传统治疗方法主要包括：

1. 糖皮质激素

分为常规 [1 mg/ (kg*d)] 连续8～12周口服治疗与冲击治疗（甲泼尼龙500～1 000 mg/d静脉滴注, 连续3d后改口服），需警惕及预防激素相关不良反应，如感染、消化道溃疡、高血糖、骨质疏松等。

2. 抗T淋巴细胞药物

环孢素A（CsA）：对膜性肾病、局灶节段性肾小球硬化及难治性微小病变肾病均有一定疗效, 可诱导缓解并控制复发, 且利于激素的撤减。主要不良反应包括肾毒性，胃肠道反应、多毛、牙龈增生等。

他克莫司（FK506）：其免疫抑制作用是CsA的10～100倍, 但肾毒性等不良反应较CsA小。对频繁复发、激素依赖及耐药的肾病综合征有较好的疗效。主要不良反应包括高血压、高血糖、腹泻、肾毒性和神经毒性等。

3. 抗T、B淋巴细胞增殖药物

环磷酰胺（CTX）：激素联合CTX是难治性肾病综合征的经典治疗方案，具有疗效确切、价格便宜等优点。主要不良反应包括出血性膀胱炎、胃肠道反应、骨髓抑制、肝损害、脱发与性腺抑制等。

吗替麦考酚酯（MMF）：该药具有口服利用度高，无明显肝肾毒性和骨髓抑制等优点。近年的研究显示, 该药对部分难治性肾病综合征患者有效。

来氟米特（LET）：近年的研究显示, 对微小病变肾病、IgA肾病和膜性肾病的难治性肾病综合征患者, 激素联合LET有一定疗效。主要不良反应包括肝功能异常、高血压、病毒感染和肺间质纤维化。

如今，难治性肾病综合征的治疗又有了可供选择的新型免疫抑制剂，现概述如下：

1. 利妥昔单抗 (RTX)

利妥昔单抗是一种人/鼠嵌合的单克隆抗体，最早应用于恶性淋巴瘤的治疗，可通过使B细胞（CD20）减少降低抗体依赖的细胞毒性作用，近年来被越来越多应用到难治性肾病综合征的治疗当中。在微小病变肾病、系膜增生性肾小球肾炎、膜性肾病和局灶节段性肾小球硬化患者中, 加用利妥昔单抗后，蛋白尿缓解率增加, 复发减少, 激素等免疫抑制剂用量明显减少。主要不良反应包括严重感染、心肌炎、粒细胞缺乏等。图1展示本中心一例难治性肾病综合征，膜性肾病患者应用利妥昔单抗治疗治疗3次后24小时尿蛋白定量的变化情况。

图1. 女性，58岁，难治性肾病综合征，膜性肾病1年余，全身浮肿伴右侧胸腔大量积液，每次住院均需抽胸水共4500-5000ml，应用利妥昔单抗治疗3次后，蛋白尿显著降低，接近完全缓解。

2. 贝利尤单抗

贝利尤单抗是一种抑制可溶性B淋巴细胞刺激因子的重组人IgG-1λ单克隆抗体，可抑制B细胞的存活，并抑制B细胞分化为产免疫球蛋白浆细胞，从而发挥治疗作用。贝利尤单抗被用于活动性系统性红斑狼疮的治疗，近期研究发现其对狼疮性患者也有良好的治疗效果。图2展示了本中心一例狼疮性肾炎，难治性肾病综合征患者应用贝利尤单抗治疗6次后24小时尿蛋白定量的变化情况。

图2. 女性，45岁，狼疮性肾炎，难治性肾病综合征半年余，应用贝利尤单抗治疗6次后，狼疮活动缓解，而且短期内肾病性蛋白尿水平较前显著下降，临床症状明显缓解。

3. 阿巴西普

阿巴西普是一种选择性T细胞共刺激调节剂, 作用靶点为B7-1 (CD80)。有研究发现, 在难治性局灶节段性肾小球硬化患者中, 经阿巴西普治疗后, 蛋白尿排泄量明显减少。

4. 泰它西普

泰它西普-全球唯一获批治疗SLE双靶生物制剂。泰它西普通过阻断BLyS，抑制未成熟的B细胞进一步发育成熟，有助于控制未来病情发展；同时，泰它西普通过阻断APRIL，抑制成熟B细胞分化为浆细胞，并影响自身反应性浆细胞自身抗体的分泌，更好地控制疾病活动。研究发现，从第4周开始，各剂量组的24小时尿蛋白水平较基线明显降低，且一直持续至第48周。治疗48周时，接近0.5g/24小时，并且有继续下降趋势。进一步研究发现，泰它西普治疗48周显著改善狼疮性肾炎患者血清补体水平，治疗期间B细胞计数也有所降低。泰它西普的总体不良事件发生率略高于安慰剂组；严重不良事件、重度不良事件组间差异不明显；总体安全、耐受性良好。研究药物给药方式为皮下注射，使用方便，每周给药一次，共24次。

小结

难治性肾病综合征是常见的临床病症, 病因错综复杂, 病程迁延, 治疗效果欠佳，新型免疫抑制剂的应用必将有望成为这类患者治疗的有利武器，为疾病治疗带来新的曙光。

汤日宁 主任医师，副教授，博士生导师，高月明，博士研究生

江苏省肾脏病临床研究中心，南京东南大学附属中大医院，东南大学肾脏病研究所