端粒酶抑制剂可能为骨髓纤维化的治疗打开另一扇大门

脾大，体质性症状和白血病转化是原发骨髓纤维化(PMF)以及真性红细胞增多症/血小板增多症继发骨髓纤维（post PV/ET- MF）患者疾病过程中最影响患者生存质量和生存期的原因。天津医科大学第二医院血液内科白洁

抑制细胞信号传导系统的JAK-STAT途径的JAK1/JAK2抑制剂（芦可替尼、Pacritinib、CHZ868、Momelotinib等）对MF的治疗产生了里程碑的作用。但是仍有部分MF患者对JAK2抑制剂不耐受或治疗无效，因此，对于MF治疗新药的不断探索势在必行。

端粒酶是血液恶性肿瘤的一个已知靶点。端粒是染色体末端的重复结构，作用是保持染色体的完整性和控制细胞分裂周期，它们在没有肿瘤活动的情况下会不断缩短，在压力条件下会加速丢失。端粒酶能延长缩短端粒，从而增强体外细胞的增殖能力。端粒酶在正常人体组织中的活性被抑制，在体细胞中不活跃，在正常造血祖细胞中表达上调，以支持正常细胞增殖，但在恶性祖细胞中高度上调，使细胞增殖持续且不受控制，从而可能参与恶性转化。端粒酶抑制剂Imetelstat(伊司他美)是一种竞争性端粒酶抑制剂，可以选择性靶向MF恶性干、祖细胞的增殖。

2020年美国血液学年会近期报道关于端粒酶抑制剂治疗JAK2抑制剂治疗后复发/难治的中危-2/高危骨髓纤维化患者的2期临床研究结果，结果显示一方面，端粒酶抑制剂（Imetelstat）可以降低端粒酶活性和人端粒酶逆转录酶水平，证明了其靶向作用机制，另一方面，端粒酶抑制剂（Imetelstat）不仅可以有效降低JAK2、CALR和MPL等驱动突变的突变负荷，并可以改善的MF患者的总体临床效益，包括更高的脾脏体积缓解率及体质性症状改善率，还可以逆转MF患者的骨髓纤维化程度，并延长MF患者的总生存。

端粒酶抑制剂的应用有可能为MF患者的治愈的希望打开了一扇大门。未来，Imetelstat的临床应用，尤其是其与已知的治疗方法和合理的组合，可能为另一个治疗飞跃的时代的到来，奠定了基石。