直肠神经内分泌瘤（类癌）手术治疗策略

神经内分泌肿瘤（Neuroendorine Neoplasms,NENs）是一类起源于全身各器官胚胎神经内分泌细胞（肽能神经元和神经内分泌细胞）并具有神经内分泌标记物的异质性肿瘤。过去,NENs被认为是一种恶性程度不高的惰性肿瘤，故被称为“类癌”，但实际情况并非如此，部分特定的NENs同样具有转移的潜能。虽然NENs可以发生在全身任何有神经内分泌细胞存在的部位，但胃肠道胰腺神经内分泌肿瘤 （Gastro-entero-pancreatic Neuroendocrine Neoplasms,GEP-NENs）是最常见的NENs类型。

美国SEER数据库显示美国1975-2008年间NENs的发病率升高了5倍，其中GEP-NENs约占NENs的65%-74%，而直肠则是GEP-NENs最好发的部位，约占GEP-NENs总数的17.7%。随着内镜检查等早期监测手段的不断进步，直肠神经内分泌肿瘤（类癌）的检出率逐渐提高，发病率和患病率稳步上升，５年生存率明显提高。近期一项全国性多中心回顾性流行病学研究收集分析了中国７个区域内23家代表性三甲医院在2001-2010年间确诊的GEP-NENs患者病例信息，结果显示，我国GEP-NENs中第二常见为R-NENs，约占29.6%，其发病率在所有NENs中增长最快，较2001年增长了约8倍。因此临床上越来越多的R-NENs开始考验结直肠外科医生，因为R-NENs病理特征的复杂性，在临床实践中如何根据具体病例的临床病理特征选择采用局部切除还是根治切除仍然困扰这我们，特别是R-NENs局部切术后的病理结果如何指导我们下一步临床治疗策略更是我们每个结直肠外科医生都需要重视的问题。

根据肿瘤分泌激素是否具有相应的生物学活性，将NENs分为功能性（约占20%）和非功能性（约占80%）两大类。功能性NENs（如胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、生长抑素瘤等）通常表现为相应激素引起的临床症状，如皮肤潮红、出汗、哮喘、腹泻、低血糖、难治性消化道溃疡、糖尿病等，而非功能性NENs多无特异性临床表现。R-NENs多为非功能性,R-NENs主要是在结肠镜检查中偶然发现而缺乏特异性临床表现，最常见的症状为便血和排便习惯改变，极少出现肝转移的病例才会出现类癌综合征。大约有1%接受结肠镜筛查者发现了R-NENs，内镜下R-NENs的典型表现为直肠中下段小的黏膜下隆起，表面光滑，有时表现为息肉样隆起，一般与普通息肉比较容易鉴别，而少数表现为不规则表面、有蒂、充血、形成溃疡或多发R-NENs，只要能在早期被诊断，远处转移在初诊时很少见。文献报道约80%的R-NENs直径≤10mm，11-19mm约占15％，而≥20mm者仅占约5%。除了电子结肠镜检查确诊R-NENs外，将直肠腔内超声检查与肠镜技术相结合，可以较清楚显示肠腔内肿瘤和肠壁的不同层次和结构，尤其是对肿瘤侵犯固有肌层深度的判断准确性高达90%，而CT、MRI、PET-CT这些检查通常对直径小于1cm的R-NENs敏感性不高。

在临床初步诊断基础上确诊R-NENs需要病理检查，R-NENs的病理诊断与其他部位NET基本相似，应采用HE染色，并由专业的病理科医生做出诊断。免疫组化应常规检测嗜铬粒蛋白A（CgA）、嗜铬粒蛋白B（CgB）和突触素（Syn）。Syn阳性率接近100%，CgA阳性率为28%～58%。在确诊基础上对R-NENs进行分期则可以判断预后和对后续的治疗及随访提供依据。AJCC/UICC分期指南从第七版便开始建立结直肠NENs的标准化分期，第八版只是对预后进行了轻微修改，具体TNM分期见下表，主要取决于肿瘤的大小和浸润深度。

除上述分期以外，2017年的WHO分级指南还根据有丝分裂计数和Ki67指数将R-NENs分为三类：G1级，<2分裂相/10个高倍镜视野（HPF），Ki67指数<3%；g2级，2～20分裂相>20分裂相/10HPF，Ki67指数>20%。组织学分级与预后密切相关，G1级R-NENs的5年生存率为 91%，G3级仅为32%。G1、G2级属于高分化的R-NENs,过去临床上常用 "类癌 "(carcinoid tumor)一词泛指全身部位发生的NETs, 而在新的WHO分类中, "类癌"仅指分化程度最高的G1级GEP-NENs。但需要注意的是，即使是小的、分化良好的R-NENs，也有可能出现 LNM 和远处转移。

结直肠R-NENs的治疗方法较多，但标准化规范尚存差异。外科手术治疗仍是根治结直肠R-NENs的主要方法，其手术方式主要取决于R-NENs病灶的大小、 生长部位、侵犯深度，以及有无淋巴结和远处转移。对于没有LNM或LNM风险极低、使用内镜技术可以完整切除以及残留和复发风险低的病变，均适合进行内镜下切除。内镜技术因具有创伤小、恢复快、住院时间短、花费低等优点，已成为治疗结直肠R-NENs的重要手段。内镜下切除的理想状态是要达到整块切除（en- bloc resection）和完全切除（complete resection，R0）。内镜下完全切除的判定标准为垂直切缘无肿瘤组织、侧切缘2 mm以上无肿瘤组织。对于直径<10 mm的R-NENs，内镜下切除是一种安全的选择，因为其转移风险低。但是具体哪种方法最好，目前对此尚无共识具体针对不同R-NENs的各种手术方式的选择策略为：（1）对直径<10 mm 且无 LNM 危险因素者，推荐行m-EMR（包括预切开式EMR，endoscopic mucosal resection、ESMR、EMR-C，endoscopic mucosal resection using a cap）或ESD。（2）对直径在10～20 mm、T2期、无LNM者， 建议行切除肠壁全层的局部切除术（TALE，transanal local excision、 TEM）。也有观点认为≥15 mm 者就需要行经腹根治性切除术。（3）对直径>20 mm、分期≥T3、G3、疑似LNM 或者有高LNM风险者，推荐行经腹根治性切除术。

R-NENs初始局部治疗未能达到 R0 切除的应考虑行ESD或m-EMR补救治疗。此外，还有些是在治疗前就已经怀疑或确诊为R-NENs，行m-EMR或ESD术后病理报告仍提示切缘阳性。这时需要区别是侧切缘还是基底切缘阳性。侧切缘阳性，建议再补做m-EMR或扩大ESD手术。标本基底切缘“阳性”时病理医师的描述常常是“切缘见肿瘤”，这种情况并不等同于确有肿瘤残留，标准的ESD或m-EMR术后病理结果为基底切缘“阳性”当中80%以上是无肿瘤残留的，补救手术后病理证实有肿瘤细胞残留者<20%，未行补救手术情况下患者的复发率<3%，与切缘阴性的患者比较差异无统计学意义。因此建议此时再次仔细观察m-EMR或ESD术后创面的图片，如果创面显示蓝色疏松的黏膜下层组织表面无淡黄色的肿瘤残留，则表明残留的可能性很小。另外，仔细观察病理切片，边缘光滑说明肿瘤残留的可能性较小。如果符合上述条件，不应视为肿瘤“残留”，可暂不行补救手术，予严密随访。在考虑行补救治疗之前，需要对原手术区域进行EUS和活检，全面评估后再决定。具有高危特征（肿瘤直径≥10 mm、分级≥G2级、LVI 和侧切缘受累） 的R-NENs，可以考虑行补救手术）。补救手术主要是m-EMR、ESD和经肛门内镜下微创手术（TEM），三者主要用于无可疑LNM、体积较小的R-NENs；如果有LNM或病灶超过20mm需要考虑根治性手术。

关于RNET的随访目前尚无统一的规范，对于完全切除的<10mm且无LNM危险因素的患者，无需严格随访，但对于切缘不确定、切缘阳性的 G1 级患者，建议在术后6～12个月进行内镜检查以评估是否有肿瘤残留。其余的R-NENs患者应在切除术后3～12个月进行复查，之后每12～24个月复查一次，持续10年。对于有LNM 危险因素的肿瘤，则需密切随访。随访内容应包括完整的病史采集、体格检查、结肠镜检查（或EUS）、肝脏和盆腔的增强MRI或CT。

随着内镜筛查的普及,直肠R-NENs的发病率较过去有了极大的增加, 随之而来的是该病流行病学特征、诊断标准、治疗策略的改变, 以及治疗手段的进步. 目前, 绝大多数早期发现的局限期病变能够通过内镜下治疗以达到完全切除, EMR、ESD甚至TEM等微创治疗技术各有优势, 适用于具有不同病理特点的病变. 而MRI、EUS等检查则是必不可少的术前评估手段, 它们能对病变的侵润深度、是否侵犯血管、淋巴结等情况进行精确评价。为了达到治疗效果的最大化, 内镜医师应当严格遵照诊断标准, 对病变的病理特点进行充分评估, 以选择最适合的术式, 获得最优的治疗效果。

作者简介

左志贵，主任医师，外科学博士，硕士研究生导师，温州医科大学附属第一结直肠肛门外科副主任。毕业于第二军医大学附属长海医院获外科学博士学位，2013年在全国消化内镜中心接受电子结肠镜检查及治疗培训，2014年接受腹腔镜高级技术培训，2015-2016年受浙江省政府派遣赴美国Cleveland Clinic研修结直肠肛门外科，2017年荣获浙江省医师协会优秀青年肛肠医师光荣称号，2019年获浙江省医师年会优秀论文奖（全浙江省2名），2020年积极参加新冠抗疫荣获抗疫卫士光荣称号，2021年被评为建党百年优秀共产党员，温州市“551”工程高层次人才。主持浙江省自然、浙江省卫健委及温州市科技局科研项目5项，第一作者及通讯作者发表论文30余篇，其中SCI论文10篇，中华论文10篇。World Journal of Surgical Oncology、Scientific reports、《医学研究杂志》及《温州医科大学学报》特约审稿专家，参编医学专著5部。擅长结直肠癌的微创及联合脏器切除等疑难手术，对低位及超低位直肠癌保肛手术有深入研究，在国内率先开展经括约肌间入路taTME手术对低位及超低位直肠癌行保肛手术，提出了TEM-TAMIS-taTME个性化无障碍保肛理念，实现零距离保肛，在临床上将单孔腔镜技术熟练应用于结直肠外科，使结直肠癌手术在肿瘤根治基础上更微创，提高患者生活质量。全面熟练应用电子结肠镜行息肉切除，异物取出，吻合口狭窄治疗，对结直肠穿孔、肠扭转及肠梗阻等结直肠外科危急重症的临床治疗策略有丰富的理论和实践经验，对急性坏死性筋膜炎、巨结肠型便秘、炎症性肠病、直肠阴道瘘、直肠尿道瘘等等结直肠肛门外科疑难病例的诊治具有的比较丰富的临床经验，对重度痔疮、肛瘘、直肠脱垂、藏毛囊肿、坐骨结节囊肿、化脓性汗腺炎等肛门直肠良性疾病采用微创治疗。

主要社会任职包括：中国抗癌协会肿瘤与微生态专业委员会委员；中国抗癌协会康复会胃肠肿瘤分会委员；海峡两岸医药卫生交流协会消化道外科专业委员会委员；中国医师协会肛肠医师分会造口专业委员会委员；中国医师协会外科医师分会肛肠外科专业委员会青年委员；中国医师协会中西医结合分会肛肠专业委员会青年委员；中国老年医学研究会肿瘤防治分会第一届委员会第二学术部常务委员；中国NOSES联盟浙江分会青委会副理事长；浙江省抗癌协会肿瘤营养与支持治疗专业委员会青年委员；浙江省医师协会肛肠医师分会青年医师委员会委员；浙江省中医药学会肛肠专业委员会青年委员；温州市中西医结合学会肛肠外科专业委员会副主任委员；温州市抗癌协会大肠癌专业委员会委员；温州市医学会肛肠外科学专业委员会委员。