EGFR驱动基因阳性肺脑转移-放疗有没有必要？（原创，禁止转载）

IPASS研究开启了EGFR突变非小细胞癌靶向治疗的精准时代，随后十项随机研究奠定了TK一线治疗的地位。2019 NCCN 指南推荐EGFR-TKIs 是 EGFR 突变晚期 NSCLC 的一线标准治疗方案，这其中包括一代吉非替尼 厄洛替尼 埃克替尼；二代达可替尼 阿法替尼；三代奥西替尼 阿美替尼。另外还包括与抗血管新生及化疗的联合治疗方案。一代EGFR TKI问世至今，无进展生存（PFS）只有10个月左右，总生存时间（OS）也大致在20个月余。2019年FLAURA研究结果提示一线使用奥希替尼单药治疗实现了史上最长的的PFS和os，患者的PFS可以达到18.9个月，OS可以达到约38.6个月。

靶向药物如此优越的情况下，对放疗的治疗策略带来了巨大的改变，引起了诸多的争议。如，EGFR-TKI与放疗的开展时机及模式：谁先谁后？联合or单用？选择哪一种放疗方式（尤其是寡转移灶1-3个/3-5个）：全脑放疗？放射外科SRS？SRS+WBRT?

大家比较熟悉的FLAURA研究奠定了奥希替尼一线治疗的地位。在556例研究对象中有 128例为初始脑转移患者，所占比例为23%。对脑转移亚组进行分析我们可以发现关于脑转移一线和三线用药的一些细节数据。靶向治疗显著延长脑转移患者PFS,三代药物奥西替尼PFS 15.2 m 明显好于一代药物9.6m，同时显著降低患者脑部进展风险，1年时中枢神经系统进展风险奥西8%, 一代药物高达24%。另外，靶向治疗维持疾病控制时间相当长奥西替尼可以达到17.2m，一代也有8.5m，在3年时仍接受一线研究药物治疗奥希替尼组仍有28%vs 对照组（9%）。通过以上数据可以说，小分子靶向TKI作为肺癌脑转移的治疗已经交出了一份令人鼓舞的答卷。既然效果这么好，那在靶向基础上还有没有必要做放疗。

细看一下flaura研究中脑转移亚组脑部病灶控制的数据。靶向药物起效时间约6周，并非立竿见影，所以如果是有症状脑转移还是推荐及早进行放疗，这个目前基本上也没有争议。而对于无症状脑转移，要怎样选择？靶向药物初始有效率高，但是完全缓解比例微乎其

微，绝大部分为部分缓解及稳定患者，也就是说影像学上脑转移病灶将持续存在。而从最佳缓解深度上看，近半数患者体积缩小不到一半，而这些细胞大部分都是耐药克隆，由于脑部药物浓度低于体部，一旦耐药脑部出现进展概率非常高。特别是根据寡病灶多阶梯瀑布效应，当病灶有限时潜在可治愈，是重要的治疗时机，积极采用局部治疗，可以转化为无疾病状态。因此放疗至关重要。

那放疗到底要在什么时机加入？目前临床上我们经常遇到三种情况, 这三种情况将演变成三种不同的治疗策略。第一种放疗先行，联合TKI, 进展后根据基因检测情况再进行后线治疗，好处是可以快速缓解症状，采取该策略的可能大多数都是放疗科医生。另一个策略是先EGFR-TKI治疗——进展后再进行放疗，好处是可以规避放疗的风险，目前这个策略被大部分内科医生所采用。第三种策略衍生于寡残留的概念，先靶向至最大缓解后加放疗。因此到目前为止，在靶向基础上，放疗介入的时机尚无定论。有一些临床研究在推进。从放疗医生的角度，我更倾向第一，三种治疗策略。理由为：放射外科技术的进步规避了全脑放疗对认知功能的影响，通过控制剂量可以进一步降低脑放射性损伤的概率；靶向药物都有耐药时间，即便奥西替尼作为一线治疗延长了疾病控制时间，一旦耐药由于耐药机制复杂性，很难找到特别有效的治疗方案，我们需要做的就是通过局部治疗消灭耐药克隆，增加局部控制，尽量延长靶向药物的耐药时间。