晚期尿路上皮癌免疫治疗现状与发展方向

2020年ESMO年会报道了两项晚期尿路上皮癌一线免疫联合治疗与标准化疗方案进行对比的Ⅲ期临床研究结果，即KEYNOTE-361^[13]和DANUBE^[14]研究。

KEYNOTE-361是一项全球多中心开放标签的Ⅲ期临床研究，比较晚期尿路上皮癌应用帕博利珠单抗联合化疗对比单用化疗的有效性和安全性。试验总共入组了21个国家的1010名晚期或无法手术切除的尿路上皮癌患者，其中膀胱癌占了80%，按1∶1∶1分配，分别接受帕博利珠单抗联合化疗、帕博利珠单抗单药以及单纯化疗。研究主要终点有两个，分别是无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。结果显示，联合治疗组、单用免疫治疗组以及单用化疗组的客观缓解率ORR分别是54.7%、30.3%和44.9%。在ITT人群中，三组的中位PFS分别是8.3个月、3.9个月和7.1个月，中位OS分别为17个月、15.6个月以及14.3个月（P值均没有达到研究设计认为有统计学差异的界值）。3～5级治疗相关不良事件的发生率分别为75.1%、16.9%和71.6%。

DANUBE也是一项全球多中心开放标签的Ⅲ期临床研究，比较晚期尿路上皮癌应用度伐利尤单抗联合Tremelimumab的双免疫联合治疗对比单用度伐利尤单抗或单用化疗的有效性和安全性。试验总共入组了1032名晚期或无法手术切除的尿路上皮癌患者。该研究分别以1∶1∶1入组度伐利尤单抗联合Tremelimumab双免疫联合治疗、单用度伐利尤单抗以及单用化疗。结果显示，双免疫联合治疗组，单用免疫治疗组以及单用化疗组的ORR分别为36%、26%和49%，3～4级治疗相关不良反应分别为28%、14%和60%。在ITT人群中，双免疫联合治疗组和单用化疗组的中位OS分别为15.1个月和12.1个月（P=0.0751）；在PD-L1高表达人群中，单用度伐利尤单抗对比单用化疗组的中位OS为14.4个月和12.1个月（P=0.3039）。

与以上两个研究不同，ASCO年会上公布的JAVELIN Bladder 100研究，即一线化疗后的Avelumab免疫维持治疗可以提高患者的OS^[15]。JAVELIN Bladder 100是一项国际化、开放标签、随机对照Ⅲ期研究，旨在评估最佳支持治疗+ Avelumab维持治疗或仅最佳支持治疗用于晚期尿路上皮癌的疗效和安全性。2016年5月11日至2019年6月4日期间，来自29个国家197个地区的700例患者纳入研究，入组患者随机分配接受最佳支持治疗+Avelumab维持治疗（n=350）或仅最佳支持治疗（n=350）。结果显示Avelumab组的中位OS显著高于对照组。Avelumab组和对照组的1年OS率分别为71.3%和58.4%，两组的中位OS分别为21.4个月和14.3个月（HR=0.69，P=0.001）。在PD-L1表达阳性患者中，Avelumab组的中位OS也显著高于对照组，两组的1年OS率分别为79.1%和60.4%（HR=0.56，P<0.001）。在PD-L1表达阴性肿瘤患者中，两组的中位OS分别为18.8个月和13.7个月（HR=0.85）。

2020年4月，百济神州自主研发的PD-1抑制剂替雷利珠单抗获得国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于PD-L1高表达的含铂化疗失败（包括新辅助或辅助化疗12个月内进展）的局部晚期或转移性尿路上皮癌的治疗，成为首个且目前唯一在国内获批尿路上皮癌适应证的PD-1抑制剂，填补了临床治疗的空白，为尿路上皮癌的治疗带来新的曙光。替雷利珠单抗的获批基于一项单臂Ⅱ期研究BGB-A317-204^[16]，该研究纳入PD-L1表达阳性、既往接受过≥1线含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，接受替雷利珠单抗（200mg，Q3W）治疗，直至出现疾病进展、不可耐受的毒性或研究结束，研究主要疗效终点为ORR。截至2019年9月16日，研究共入组了113例PD-L1表达阳性患者，96%的患者来自国内。在可评估人群中（104例），独立评审委员会评估的ORR为24%（25例），CR为10%（10例）和PR为14%（15例），疾病控制率（DCR）为38%；35例（34%）患者的病灶缩小≥30%。接受替雷利珠单抗治疗患者的中位OS为9.8个月（95%CI：7.5个月～12.5个月），中位PFS为2.1个月（95%CI：2.0个月～3.2个月）。

PD-1/PD-L1抑制剂已经纳入国内外指南成为晚期尿路上皮癌患者的标准治疗方案。