2020年ASH会议造血干细胞移植领域进展

2020年12月5-8日，第62届美国血液学会（ASH）年会盛大召开。这是全球血液领域一年一度的最高规格盛会，代表全球本专业最高学术水平，汇集最前沿的研究进展及最新的药物研发数据。本文聚焦62届ASH会议上异基因造血干细胞移植领域相关研究进展，进行简单的评论介绍。

慢性移植物抗宿主病（cGVHD）的标准一线治疗为糖皮质激素，但仍约有50%的患者为激素耐药性或依赖性cGVHD（SR/D cGVHD），需要进一步治疗。目前，尚无标准二线治疗方案。本次ASH大会上报告了一项随机、开放的III期临床研究——REACH3研究（NCT03112603）的主要结果，旨在评估芦可替尼（RUX）与最佳可用治疗（BAT）在SR/D cGVHD患者中的疗效与安全性。

该试验的主要终点是C7D1（24周）总体缓解率(ORR)，与最佳治疗相比，芦可替尼的ORR提高了近一倍（49.7％ vs 25.6％；OR，2.99；P<0.0001）。该研究关键次要终点是C7D1时的无失败生存率（FFS）以及改良的Lee症状评分（mLSS）的变化。与最佳可用治疗相比，RUX组患者的中位FFS显著延长（未达到 vs 5.7个月；HR，0.370[95％CI，0.268-0.510]；P<0.0001），而mLSS缓解率也显著高于BAT组（24.2％ vs 11.0％；OR，2.62；P=0.0011）。

该研究是慢性GvHD领域第一项获得成功的III期试验，将有望改变cGVHD治疗的临床实践。

异基因造血干细胞移植是骨髓增生异常综合征（MDS）的唯一治愈选择，是年轻高危MDS患者的标准治疗方法，但移植对于对老年人的益处尚未明确。

本次会议公布了一项在50-75岁中高危MDS患者中进行的临床试验，该研究根据是否具有HLA 8/8相合无关或亲缘供者分为移植组（n=260）及非移植组（n=124）。

这项研究的意向性治疗（ITT）分析中显示移植组患者具有显著的生存优势：移植组和非移植3年的生存率分别为47.9％和26.6％（p=0.0001），3年无白血病生存率分别未35.8%和20.6%（p=0.0003)。所有亚组均展现出一致的获益。年龄大于65岁患者OS与50~65岁患者相似（HR，2.962[95％CI，1.429-6.14]）。移植组生存质量较非移植组无下降。

该研究入选了best of ASH摘要，提供了迄今为止最明确的证据，即异基因造血细胞移植可以改善老年人的生存结局。

本次ASH公布了数项GVHD新药的1,2期临床试验结果，包括二代JAK抑制剂、JAK/mTOR阻滞剂及ROCK2通路抑制剂。

ROCK2是一种调节免疫应答和纤维化途径的信号通路。选择性ROCK2通路抑制剂belumosudil（KD025）可通过下调过度活化的Th17细胞，上调Treg细胞功能而重建免疫平衡，同时可减轻组织纤维化。 ROCKstar试验是一项随机、多中心、开放标签II期研究，在先前接受过至少2种系统疗法的cGVHD成人和青少年患者中开展。本次会议公布了12个月随访数据，belumosudil显示出显著疗效。

该研究中，受试者为接受过至少两种药物全身系统性治疗的cGVHD成人或青少年患者，其中67%患者为NIH重度cGVHD，34%患者既往曾应用伊布替尼治疗，29%患者既往曾应用芦可替尼治疗。主要研究终点总体缓解率(ORR)高于试验统计假设的50%。200 mgQD治疗组的患者ORR为73％(95％CI：60％-83％；p <0.0001)；200mgBID组患者的ORR是77％(95％CI：65-87％; p <0.0001)。亚组分析中，无论是疾病的严重程度还是不同器官脏器的累及数量，还是既往BTK、JAK抑制剂治疗失败后的cGVHD患者，均能获得68-80%的ORR。次要研究终点中，64%患者糖皮质激素减量，45%患者CNIs减量。应答及未应答患者均获得有临床意义的LSS缓解。

该药物有望为骨髓移植后的cGVHD患者带来安全有效的最新治疗，具有改变cGVHD治疗模式的潜力。

该研究是一项来自于Dana Farber及Johns Hopkins的回顾性研究，分析了2000~2016年1727例造血干细胞移植供者的克隆性造血（CH）相关基因，旨在探索供者CH对移植预后的影响。

共有338位供者(22.5%)检测出克隆性造血,其中变异等位基因频率（VAF）≥0.01占11.7%，最常见的CH相关基因包括DNMT3A(3%)，TET2(1%)。

对无进展生存率(PFS)的多因素分析发现，供者克隆性造血VAF≥0.01的患者PFS更优（HR 0.79,95%CI 0.66-0.95,p=0.011），而供者VAF在0.005-0.01之间对PFS无影响。这种优势可能与供者较高比例的DNMT3A突变有关。亚组分析发现供者DNMT3A突变的患者无论是OS、PFS均获益（HR 0.79,95%CI 0.66-0.98,p=0.042；HR 0.72,95%CI 0.58-0.89,p=0.003），复发率显著下降 (HR 0.74,95%CI 0.57-0.96,p=0.022)。这种优势可被PTCy预防GVHD方案消除。而较高龄（＞40岁）DNMT3A突变的供者移植预后与年轻供者类似，OS及PFS均显著优于高龄无DNMT3A突变供者（p=0.01，0.0009）。

供者来源的白血病（DCL）主要发生在供者出现TP53突变或剪切体突变的患者中，供者DNMT3A及TET2突变不增加DCL发生率。

该研究发现供者克隆性造血的发生较普遍，其中DNMT3A突变可使患者获得生存优势且复发率低，合并DNMT3A突变的较高龄的供者也可作为可选供者。供者高危突变，如TP53及剪接体基因突变会增加DCL发生率，不建议作为移植供者。该研究的结果颠覆了移植医生既往选择供者时的一些观念，如尽量避免克隆性造血供者等，为今后供者选择提供了一定依据。但供者克隆性造血对移植预后的影响尚需前瞻性队列证实。有研究表明，DNMT3A突变的克隆性造血人群，心脏病发病率较高，可能与循环免疫细胞炎症因子表达上调导致血管内皮损伤有关。因此尚需移植后长期随访数据观察其非血液相关远期副作用。