生物制剂：甲状腺相关眼病治疗的未来新武器

什么是生物制剂？

生物制剂是指用于预防、治疗、诊断相关疾病的生物制品，包括抗体、多肽或蛋白质疫苗等。自身免疫性疾病中应用最多的生物制剂是单克隆抗体，其可作为“靶向药物”实现“靶向治疗”。上海交通大学医学院附属第九人民医院眼科周慧芳

靶向治疗是针对已经明确的致病位点（该位点可以是某种细胞因子，或是细胞表面和内部的一个蛋白质分子，也可以是一个基因片段），设计相应的治疗药物，该类药物进入人体内会特异地结合某一致病位点，从而发挥治疗作用。

甲状腺相关眼病为什么需要使用生物制剂？

甲状腺相关眼病（thyroid-associated ophthalmopathy，TAO），又称Graves眼病，是最常见的眼眶病。TAO发病机制复杂，主要与自身免疫相关。原本表达在眼眶成纤维细胞（orbital fibroblast，OF）表面的促甲状腺激素受体（thyrotropin receptor，TSHR）和胰岛素样生长因子1受体（insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R）被体内的抗原呈递细胞异常识别，并将信号传递给辅助性T细胞，产生多种细胞因子（例如干扰素-γ、白介素-17等），造成眼眶脂肪结缔组织的炎症。同时辅助性T细胞活化B细胞分泌自生抗体，进一步攻击OF，导致眼眶脂肪结缔组织的水肿、脂肪增生和纤维化变性。

包括利妥昔单抗（Rituximab），靶向CD20阳性B细胞；托珠单抗（Tocilizumab），靶向白介素-6受体；以及近年来兴起的替普单抗（Teprotumumab），靶向IGF-1R。其他具有潜在治疗作用的药物包括英夫利昔单抗（Infliximab），靶向肿瘤坏死因-α；苏金单抗（Secukinumab），靶向白介素17。

举例：Teprotumumab（替普单抗）在甲状腺相关眼病中的应用

Teprotumumab是全人源化IGF-1R单克隆抗体，它对IGF-1R具有高度的选择性，通过直接抑制胰岛素样生长因子1的结合或间接诱导受体内化，从而阻断IGF-1R的激活。IGF-1R属于跨膜受体，是酪氨酸激酶家族的一员。研究表明：IGF-1R和促甲状腺激素受体下游的信号转导通路存在交叉。活动期TAO患者的眼眶成纤维细胞（orbital fibroblast，OF）高表达IGF-1R，激活IGF-1R能够促进OF分化为脂肪细胞并分泌透明质酸。

2017年《新英格兰医学杂志》的一项全球多中心参与的随机、双盲、安慰剂对照试验，对中重度活动期TAO患者采用Teprotumumab治疗（每3周1次，静脉给药，第1次剂量10 mg/kg，之后每次剂量为20 mg/kg），对照组是安慰剂（生理盐水）。治疗后（总疗程24周），Teprotumumab能缓解眼球突出、减少临床活动性评分、改善生活质量[2]。

1. 对于极重度活动期TAO患者，为了挽救视力，保护角膜，解除视神经压迫，往往需要立即行眼眶减压手术和眼睑手术。Teprotumumab的临床研究本身即排除了这类极重度TAO患者（视神经病变和重度眼表损害）。

2. 对于中重度静止期TAO患者，由于患者的眼眶脂肪结缔组织已出现纤维化改变，对药物治疗不敏感，应采取不同的手术治疗，如对眼球明显突出的患者，或者视神经眶尖部受压、引起视神经病变威胁视力的患者，仍需眼眶减压手术，同时减轻眼球突出程度，避免暴露性角膜炎。因眼外肌纤维化导致的眼球限制性斜视、引起复视的患者，应行斜视手术改善症状和体征。对于眼睑退缩及倒睫的患者，可针对具体眼睑问题开展眼睑退缩矫正、倒睫矫正等手术。轻度静止期TAO患者，可以局部使用人工泪液、补充硒元素治疗。此外，控制和维持甲状腺功能的稳定、停止吸烟对于防止疾病复发具有积极意义。

TAO的治疗需要一个较长的过程，需要患者、眼科医生、内分泌科医生等共同努力。尽管单克隆抗体治疗前景广阔，但针对病情的程度，选择合适的治疗方式，才能使患者最大获益。