曼话乳癌丨花开盛时又一年——2020年HR阳性晚期乳腺癌年度研究进展

发表者：吴高松人已读

寒来暑往，秋去冬藏，转眼间2020年度已经划上尾声，回顾过去的一年，HR阳性晚期乳腺癌在全球防控新冠疫情的背景下，继续惊喜不断，一二线试验推陈出新，研究数据持续攀升，值此辞旧迎新之际，我们就HR阳性晚期乳腺癌年度热点研究进展做如下梳理。

一、内分泌治疗敏感人群：CDK4/6抑制剂一线搭档，难分伯仲

随着对一线内分泌治疗研究的深入，现阶段的临床实践中将内分泌治疗敏感人群定义为：（1）内分泌治疗敏感复发，指的是完成辅助内分泌治疗且在停药1年后出现疾病复发；（2）无内分泌治疗背景，包括晚期乳腺癌未经任何内分泌治疗以及根治术后未接受辅助内分泌治疗的复发人群。既往PALOMA-2、MONALEESA-2、MONARCH-3研究分别纳入77.7%、98%和100%的内分泌治疗敏感人群，三项研究一致提示3种CDK4/6抑制剂Palbociclib、Ribociclib、Abemaciclib联合AI在绝经后人群均可取得PFS和ORR的显著获益，并且MONALEESA-7研究率先公布了绝经前一线人群PFS和OS阳性结果，奠定了CDK4/6抑制剂联合AI作为内分泌联合靶向的一线治疗地位。而MONALEESA-3研究基于其巧妙的研究设计，纳入了50%比例treatment naïve人群，Ribociclib+氟维司群作为一线治疗使mPFS时间由对照组19.2个月提高到试验组33.6个月（HR值为0.546 [95%CI，0.415-0.718]），mOS时间对照组45.1个月，试验组尚未达到（HR值为0.700[95%CI，0.479-1.021]），效果同样不俗。因此关于CDK4/6抑制剂的一线优选内分泌搭档选择，成为了近年来广大专家学者关注的焦点话题。

FLIPPER研究（2020 ESMO）

2020年ESMO大会公布的GEICAM/2014-12（FLIPPER研究）继续进行了深入探索，该研究是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照、Ⅱ期研究，共纳入189例绝经后初诊IV期或完成≥5年辅助内分泌治疗后超过12个月复发的HR阳性HER2阴性转移性乳腺癌患者，按照1:1比例随机分配至氟维司群+Palbociclib组（F/P）和氟维司群+安慰剂组（F/PL）。结果显示，中位随访28.6个月时，F/P和F/PL组的主要终点1年PFS率分别为83.5%和71.9%（HR=0.55，P=0.064）。次要终点情况，两组的mPFS分别为31.8个月和22.0个月（HR=0.52，P=0.002），ORR分别为68.3%和42.2%（P= 0.004），OS数据尚不成熟，进一步补充了氟维司群作为CDK4/6抑制剂一线联合搭档的循证医学证据。

PARSIFAL研究（2020 ASCO）

在上述研究基础上，加之FALCON研究所体现的氟维司群对比AI的优效性数据，CDK4/6抑制剂在内分泌治疗敏感人群中的一线搭档之争再次被推向了风口浪尖。2020年ASCO大会公布的PARSIFAL研究便对这一焦点话题进行了勇敢尝试。该研究是一项随机、多中心、开放性Ⅱ期临床试验，共入组486例既往内分泌治疗敏感且在晚期阶段未接受过治疗的患者，1:1随机分配接受Palbociclib+氟维司群或Palbociclib+来曲唑治疗。中位随访32个月显示，Palbociclib+氟维司群和Palbociclib+来曲唑组的mPFS分别为27.9个月vs 32.8个月（HR=1.1，95%CI：0.9-1.5，P=0.321），3年OS率分别为79.4% vs 77.1%（HR=1，95%CI：0.68-1.48，P=0.986），ORR分别为46.5% vs 50.2%，CBR分别是70.8% vs 69.1%，统计学差异均不显著。PARSIFAL研究作为第一个头对头对比氟维司群+CDK4/6抑制剂和来曲唑+CDK4/6抑制剂的研究，未能确定氟维司群/来曲唑联合Palbociclib用于一线内分泌治疗敏感晚期乳腺癌的优效性，非劣效性界值同样未能达到预设，孰优孰劣尚无定论。

汇总PARSIFAL研究、FLIPPER研究并参照既往的PALOMA-2研究，我们不难发现，虽然三项研究均纳入一线内分泌治疗敏感人群，但仍存在一定的区别：（1）FLIPPER研究既往AI的辅助用药比例高达75.7%，而PARSIFAL研究既往AI的辅助用药比例仅为24.1%，PALOMA-2研究为27%，考虑到AI辅助治疗产生的ESR1继发突变对后续内分泌疗效的影响，我们可以推测，PARSIFAL研究（包括PALOMA-2研究）相对低比例的既往AI用药背景，使得整体人群AI敏感性增加，从而AI+Palbociclib的用药疗效在与氟维司群+Palbociclib的比较中不落下风。（2）FLIPPER研究将1年PFS率作为主要研究终点，尽管提高了获取阳性统计学结果概率，但效能稍显不足。（3）PARSIFAL研究优效转非劣效的统计学假设亦存在值得商榷的地方。（4）在CDK4/6抑制剂的一线治疗时代，AI与氟维司群的优选搭档之争依然难分伯仲，临床实践需权衡患者既往的辅助内分泌治疗背景、药物经济性及安全性、必要时结合基因检测制定个体化的综合用药策略。

二、内分泌治疗一线进展：后线策略，精意覃思

在CDK4/6抑制剂一线治疗如火如荼的时代，如何在后CDK4/6抑制剂时代精准应对肿瘤耐药进展的难题逐渐提上研究日程。约50%比例HR阳性转移性乳腺癌中存在PI3K/AKT/mTOR通路激活：PIK3CA活化突变（30-45%）、PTEN缺失或失活（3-8%）、AKT1活化突变（2-6%），临床前研究证明通路激活可以导致ER配体独立激活，为靶向PI3K/AKT/mTOR和ER通路提供了理论基础。

SOLAR-1研究最终OS结果（2020 ESMO）

SOLAR-1研究为一项随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，对于PIK3CA突变队列，既往公布的整体PFS结果显示，Alpelisib+氟维司群组mPFS为11.0个月，安慰剂+氟维司群组为5.7个月（HR=0.65；95% CI 0.50-0.85，P=0.00065）；对于内分泌治疗耐药患者Alpelisib+氟维司群组mPFS为9.4个月，安慰剂+氟维司群组为4.2个月（HR=0.64；95% CI 0.48-0.84）。2020年ESMO大会公布了SOLAR-1研究的次要终点——最终OS分析结果，Alpelisib+氟维司群和安慰剂+氟维司群的mOS分别为39.3个月和31.4个月，mOS延长了7.9个月但并未达到统计学差异（HR：0.86，95%CI：0.64-1.15；P=0.15，预设单边P值≤0.0161）。亚组分析显示，对于有肺/肝转移或在血浆ctDNA中检测出PIK3CA突变的患者，接受Alpelisib+氟维司群治疗较安慰剂+氟维司群OS有所改善（HR：0.68，95%CI：0.45-1.00；HR：0.74，95%CI：0.51-1.08）。此外Alpelisib的加入推迟了PIK3CA突变队列停药后再次启动首次化疗的时间（Time to First Chemotherapy），试验组与对照组分别为23.3个月和14.8个月（HR：0.72，95%CI：0.54-0.95），进一步支持了主要研究终点PFS的获益结果。

BYLieve研究（2020 ASCO，2020 SABCS）

SOLAR-1研究中入组了约7%比例CDK4/6抑制剂进展、合并PIK3CA突变的HR阳性患者。BYLieve研究则在此基础上进行了深入探索。该研究是一项正在进行的多中心、开放标签、3队列、非对照Ⅱ期临床试验。2020年ASCO大会率先公布了队列A（先前接受CDK4/6抑制剂联合AI组）研究结果，中位随访11.7个月，Alpelisib+氟维司群队列在6个月时无疾病进展患者比例为50.4%（95%CI：41.2%～59.6%），mPFS为7.3个月（95%CI：5.6～8.3）。2020年SABCS大会上报告了队列B（先前接受CDK4/6抑制剂联合氟维司群组）研究结果，中位随访15个月，Alpelisib+来曲唑队列在6个月时无疾病进展患者比例为45.8%（95%CI：35.9%～55.2%），mPFS为5.7个月（95%CI：4.5～7.2）。BYLieve研究的队列A和队列B均达到预设主要研究终点，二者一致提示，对于HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，在CDK4/6抑制剂一线治疗进展后，PI3K抑制剂联合内分泌治疗可作为携带PIK3CA突变患者的有效策略。

CONTESSA研究（2020 SABCS）

新型化疗药物的不断研发问世为HR阳性晚期乳腺癌的后线解救策略提供了更加稳妥的保驾护航之道。2020年SABCS公布的Ⅲ期CONTESSA研究报道了一种新型口服紫杉烷类化疗药物Tesetaxel的显著疗效，该研究纳入685例既往辅助或新辅助治疗中曾经接受过紫杉类药物化疗（无论前期是否接受过内分泌治疗、无论既往是否接受过靶向治疗如CDK 4/6抑制剂或Everolimus等）且既往复发转移阶段≤1线化疗HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者，中位随访时间13.9个月，试验组Tesetaxel联合低剂量卡培他滨的mPFS为9.8个月，对照组标准卡培他滨单药的mPFS为6.9个月（HR：0.716，95% CI: 0.573-0.895，P=0.003），亚组分析显示联合化疗组PFS获益趋势一致，IRC评估的试验组和对照组ORR分别为57%和41%（P=0.0002），6个月的DCR分别为67%和50%（P＜0.0001），OS数据尚不成熟。值得注意的是，CONTESSA研究共入组340例既往使用过CDK4/6抑制剂的患者群体（试验组为49%，对照组为51%），Tesetaxel联合低剂量卡培他滨同样能够降低该部分群体24%疾病进展风险（HR：0.76，95% CI: 0.55-1.04），提示新型新型口服紫杉烷类化疗药物Tesetaxel可作为后CDK4/6抑制剂时代HR阳性HER2阴性晚期乳腺癌解救治疗的新选择。

三、总结与展望

综上所述，（1）对于内分泌治疗敏感人群，在除外内脏危象或疾病快速进展情况下，一线应首选CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗策略，究竟选择氟维司群还是AI作为CDK4/6抑制剂的一线优选搭档尚无定论，孰优孰劣需综合权衡患者疾病特征及经济安全性进行个体化考量。（2）对于一线内分泌治疗进展，基因检测指导下的PIK3CA突变状态为二线策略提供了精准覃思的出路：对于CDK4/6抑制剂经治进展且合并PIK3CA突变的人群，新药PI3K抑制剂Alpelisib无论联合氟维司群还是AI均在二线大有可为；对于PIK3CA野生型的人群，老药mTOR抑制剂Everolimus联合内分泌治疗策略同样表现不俗；HDAC抑制剂西达本胺则从表观遗传调控的全新角度为二线内分泌治疗策略提供了思路。（3）化疗策略作为HR阳性晚期乳腺癌的后线解救手段，在出现内脏危象、疾病快速进展以及二线以上内分泌治疗失败的情况下具有重要地位，以口服紫杉烷类Tesetaxel为代表的新型化疗药物为化疗解救、尤其是后CDK4/6抑制剂时代提供了保驾护航的有力武器。总之，2020精彩纷呈，期待2021辉煌继续！