炎症性肠病男性患者的生育问题

IBD的常见治疗药物有5-氨基水杨酸(5-aminosalicylic acid，5-ASA)、糖皮质激素、免疫抑制剂和生物制剂等。研究较多的药物是柳氮磺胺吡啶(salazosulfapyridine，SASP)，其会导致精子数量减少、形态异常和动力降低而发生不育。一项SASP引起阳痿的病例报告显示，该患者改用奥沙拉嗪后阳痿症状缓解。此外，免疫抑制剂甲氨蝶呤(methotrexate)与阳痿关系密切；IBD患者经常应用的抗抑郁、抗焦虑药物也可能对性功能有不利影响。

1．SASP和5-ASA：

SASP和5-ASA是治疗IBD的一线药物，常用于初始治疗和长期维持治疗。SASP含有5-ASA和磺胺吡啶2种成分，5-ASA是其发挥作用的活性成分，磺胺吡啶的代谢物可能会引起精子异常、成熟障碍和氧化应激。Levi等在1979年首次报道了4例SASP相关男性不育IBD患者，停药后4例患者均成功使其配偶受孕。随后的研究显示，SASP可导致超过80%的男性IBD患者出现可逆性、非剂量依赖性的精子质量和数量异常。对服用SASP的21例年龄为20～55岁的男性IBD患者进行精液分析，发现86%的患者出现精子数量减少、运动能力下降等精液异常，72%出现精液减少；但这种改变是可逆性的，停药后可恢复正常，其中1例患者停药2个月后精液恢复正常。SASP对精子的不良作用在停药后完全可逆，转换为不同的不含有磺胺吡啶的5-ASA药物治疗后可恢复精子质量和生育力。但目前关于美沙拉秦对生育力影响的研究较少，依据不充分。根据目前证据，推荐男性患者在备孕期间停用SASP，病情稳定的患者才可停用美沙拉秦。

2．糖皮质激素：

糖皮质激素由于其强效的抗炎作用常被用于中重度UC和CD急性期的诱导缓解治疗，疗效肯定，但由于不良反应较多而不能用于维持治疗。Lerman等发现暴露于糖皮质激素的雄性小鼠精子数量和活动度没有改变，但生育力出现可逆性下降。研究显示，应用外源性激素可造成可逆性精子浓度和活动度降低；但另一项关于CD患者的研究发现使用糖皮质激素与不孕不育症无相关性。因此，目前关于糖皮质激素对IBD男性患者生育力的影响尚没有准确的结论。

3．免疫抑制剂：

①硫唑嘌呤(azathioprine)被广泛用于IBD的诱导和维持治疗。在一项纳入了18例口服硫唑嘌呤的男性IBD患者的研究中未发现精液质量异常。Rajapakse等研究发现，怀孕前3个月丈夫服用过6-硫唑嘌呤的孕妇妊娠相关并发症发生率显著增加。与此相反，有研究发现，男性或女性服用6-硫唑嘌呤后妊娠结局与对照组相比差异无统计学意义。总之，硫唑嘌呤类药物不会恶化精子质量，部分研究发现父亲暴露于硫唑嘌呤类药物与增加的妊娠并发症风险相关，但大部分研究认为药物暴露与先天畸形无关。根据目前证据，建议提前告知患者应用硫唑嘌呤类药物存在增加妊娠并发症风险的可能性。

②甲氨蝶呤是治疗IBD的二线药物，已知女性应用甲氨蝶呤具有明确致畸作用，但其对男性患者生育能力影响的数据缺乏。甲氨蝶呤的抗叶酸机制导致DNA合成率降低、抑制细胞增生，从而可能引起可逆性精子减少症。甲氨蝶呤可能与勃起功能障碍相关。有研究报道应用甲氨蝶呤后患者可发生严重的精子减少症，但停药后可恢复正常。最近一项纳入了113例丈夫接受低剂量甲氨蝶呤治疗的孕妇的前瞻性观察性队列研究发现，与丈夫未接受低剂量甲氨蝶呤治疗的孕妇相比，其重要的出生缺陷和自发性流产风险均未增加。由于甲氨蝶呤的活性代谢产物可以在细胞或组织内停留数月，因此推荐男性IBD患者备孕前至少停用甲氨蝶呤3～4个月。

③环孢素(cyclosporin)是一种钙调神经蛋白抑制剂，能快速抑制T淋巴细胞亚群的克隆扩增。Sands等综述发现雄性小鼠暴露于环孢素后出现精子异常、少精子症、精子活动度降低等。另一项研究发现，环孢素通过直接损害精原细胞发展、影响支持细胞功能等对小鼠精子形成产生毒性作用。目前，有关人体的小型研究没有发现环孢素应用与男性不育存在相关性。

④沙利度胺具有免疫抑制和免疫调节作用，其通过稳定溶酶体膜、抑制中性粒细胞趋化发挥抗炎作用，多用于治疗难治性CD。女性怀孕期间服用沙利度胺可造成胎儿畸形，但其对男性生育力影响的研究甚少。Teo等的一项动物研究发现，在交配前14 d给予雄性兔不同剂量沙利度胺干预不影响其交配和生育能力；干预56 d后雄性兔精子的活动度、数量、浓度均无明显改变，但在150 mg/kg和500 mg/kg沙利度胺干预组中睾丸无力发生率增加，所有干预组中均出现双侧小睾丸，500 mg/kg干预组中出现睾丸生殖上皮退化和生精小管中多核巨细胞增加、圆形和延伸精子细胞缺失。由于沙利度胺暴露导致出生缺陷的阈剂量未知，建议男性IBD患者采取避孕措施。

4．生物制剂：

英夫利西单克隆抗体(infliximab，IFX)为抗TNF-α单克隆抗体，含有75%人源IgG和25%鼠源抗体，被用于治疗CD和难治性UC。一项纳入了10例脊柱关节炎患者和20名健康男性对照者的研究发现，应用12个月抗TNF-α制剂后精子非整倍性降低、激素水平正常，认为抗TNF-α制剂对于睾丸功能和男性生育力是安全的，男性备孕期间抗TNF-α制剂暴露不引起胚胎毒性作用。Valer等研究表明，抗TNF-α治疗不会降低CD患者的精液质量。IFX影响男性IBD患者生育力的风险较低，部分研究显示其可能会改变精子的运动和形态，也有研究显示精液质量正常，因此其是否影响生育力不确定，备孕前不建议停用。

5．抗生素：

抗生素多用于IBD合并感染时，常用药物有氧氟沙星、头孢菌素等。Antohi等在一项关于抗生素影响精子活动度的动物研究中发现，与阿莫西林和克拉维酸联合使用相比，头孢他啶对精子活动度的影响更大，其剂量为50 mg·kg^－1·d^－1时精子活动度下降了83.79%。目前未见左氧氟沙星影响男性IBD患者生育力的文献报道。由于研究数据有限，关于抗生素对IBD男性患者生育力的影响尚没有准确的结论。

IBD患者在药物治疗无效、出现肠梗阻等严重并发症时往往需要手术治疗。70%～90%的CD患者、25%～35%的UC患者在病程中需要手术干预。目前，UC患者最常接受的手术是结直肠切除并回肠储袋肛门吻合术(ileal pouch-anal anastomosis，IPAA)，小肠切除术是CD患者最常接受的手术。结直肠切除并IPAA与男性患者性功能障碍相关，术后性功能失调可能是由于手术损伤了副交感神经和交感神经，以及解剖学改变、纤维化形成或患者心理因素等原因造成的。Hueting等在一项回顾性研究中报道男性IBD患者中勃起功能障碍和逆行性射精的发病率为25.7%。另一项包括122例接受IPAA治疗的男性患者(116例IBD、6例家族性腺瘤性息肉病)的研究发现，术前逆行性射精的发生率为1.6%(2/122<2%)，而术后发生率为8.2%(10/122)，但术前、术后的勃起功能障碍发生率分别为4%、5%，两者差异无统计学意义。一项随机、安慰剂对照临床试验选取了32例经手术治疗后有勃起功能障碍的男性IBD或结直肠癌患者进行西地那非治疗，研究西地那非对勃起功能障碍的作用，根据问卷评分结果，治疗组中79%的患者经西地那非治疗后勃起功能应答良好，而安慰剂对照组相应应答率为17%。总之，多数研究证明男性IBD患者行IPAA治疗后性功能障碍的发生率很低。即使发生性功能障碍，多数病例报道证实西地那非可改善病情。但考虑仍有部分勃起功能障碍的患者对药物无应答，建议术前将精子储存在精子库中。

除上述药物、手术等因素外，还有一些因素可能与男性不育相关，如吸烟、饮酒、营养状态、心理因素、疾病活动度等。吸烟是目前研究最多的环境因素，认为其对于UC是保护因素，但会增加CD的发生风险。这些效应的具体机制尚不明确。吸烟可能是降低精子各项指标的危险因素。因此，戒烟对于男性精子质量和生育力有正面影响。还有研究表明饮酒对IBD病程发展有不良影响，发现乙醇可以使非活动性UC和CD患者的消化道症状加重。此外，既往研究发现饮酒可以降低精子质量和男性生育力，认为乙醇是造成男性IBD患者不育的可能因素之一。营养状态也会影响男性生育力，研究显示肥胖可通过调节下丘脑-垂体-性腺轴影响促性腺激素的分泌，脂肪组织的衍生因子如瘦素和脂肪因子可分别调节睾酮的产生和炎症，系统性炎症的产生可导致活性氧增加和精子DNA破裂。男性IBD患者营养不良也可能引起不育。因此，肥胖和营养不良均会引起生育力下降，维持适当的营养状态有助于预防男性患者不育的发生。研究发现与健康人群相比，IBD患者诊断后其后代出生率较诊断前低，可能是由于心理因素或是担心将疾病遗传给后代而采取主动避孕措施。抑郁是引起性功能障碍的最重要因素，勃起功能障碍与IBD疾病活动度呈正相关。缓解期或轻度活动期IBD男性患者的勃起功能障碍发生率与健康对照人群相似，但中重度活动期IBD患者的勃起功能障碍发生率明显增加。临床缓解期IBD患者的性功能与健康人群相比差异无统计学意义。疾病活动度可能影响男性生殖和性功能。炎症与升高的活性氧和氧化应激水平相关，两者都对男性生育力有负性效应。

目前对IBD男性患者生育问题的关注较少，治疗用药、手术、疾病活动度等均可影响性功能。在IBD的治疗药物中，SASP可引起可逆性少精子症；甲氨蝶呤与勃起功能障碍相关，出现勃起功能障碍的患者可考虑停药；其他药物对男性生育力及其配偶妊娠结局影响的数据非常有限，但应告知患者药物暴露可能的效应。IPAA可能引起性功能障碍，但其对药物治疗应答良好。由于IBD主要影响处于育龄期的年轻人，消化科医师治疗IBD患者时应多关注生育相关问题，必要时给予患者合适的生育建议。