5-氨基水杨酸治疗CD探讨：知其然更要知其所以然

炎症性肠病(IBD)是一种病因不明的胃肠道慢性非特异性炎症性疾病,包括溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(CD)，近年来发病率呈显著上升趋势。5-氨基水杨酸（5-ASA）是IBD的主要治疗药物之一；但是对于CD的治疗，在某些问题上尚存在争议。2018年，由中华医学会消化病学分会炎症性肠病学组发布的《炎症性肠病诊断与治疗中的共识意见》中指出：轻度活动期CD治疗，主要治疗原则是控制或减轻症状，尽量减少治疗药物对患者的损伤。氨基水杨酸制剂适用于结肠型、回肠型和回结肠型，应用5-ASA时需及时评估疗效。病变局限在回肠末端、回盲部或升结肠者，布地奈德疗效优于5-ASA。缓解期CD治疗：5-ASA适用氨基水杨酸制剂诱导缓解后仍以氨基水杨酸制剂作为缓解期的维持治疗。而欧洲克罗恩病和溃疡性结肠炎组织(ECCO)和美国胃肠病学院(ACG)不推荐在CD中使用5-ASA。本文将从CD疾病特点、5-ASA作用机制和特点以及当前的研究现状、当前5-ASA剂型及特点来探讨5-ASA在CD中的应用。

克罗恩病，多见于末端回肠和邻近结肠，但从口腔至肛门各段消化道均可受累，呈节段性或跳跃式分布。其病理特征是以肠壁穿透性或全层炎症细胞浸润，裂隙状溃疡伴非干酪样肉芽肿形成为病理学特征改变。CD早期，炎症累及淋巴滤泡表面的被覆上皮，引起局部组织坏死和溃疡形成。伴随炎症的发展，固有膜内淋巴组织增生、粘膜下慢性炎症细胞浸润，最后肠壁各层受累。

5-ASA是通过影响花生四烯酸代谢的某个或多个步骤、抑制前列腺素合成调节脂类介质以及调节炎症细胞因子或清除氧自由基而减轻炎症反应、抑制免疫细胞的免疫反应及抑制激活的T淋巴细胞凋亡等综合作用发挥局部粘膜抗炎作用。5-ASA口服后在小肠内很快被吸收,并在小肠上皮与肝细胞内被迅速乙酰化为无治疗活性的乙酰5-ASA。5-ASA必须接触肠粘膜发挥作用且疗效具有浓度依赖性。故而口服5-ASA必须通过特定的载体或保护措施防止或减缓其在消化道的重吸收，以确保有足够的游离5-ASA到达发病部位，如CD的常见部位末端回肠及邻近结肠，发挥其局部抗炎作用。

3.1 活动期

柳氮磺胺吡啶可用于治疗轻度至中度活动性结肠/回-结肠CD，可有效减轻症状，但不适合治疗孤立性小肠CD患者。一项丹麦研究分析了537例CD患者，采用5-ASA单药进行初始治疗，研究结果显示，使用5-ASA后75%的患者出现了完全应答或部分应答，38%的患者出现了持续应答。2017年，一项贝叶斯网络荟萃分析，纳入了22项临床研究，比较了布地奈德、柳氮磺胺吡啶、美沙拉嗪或皮质类固醇或者安慰剂治疗成人活动性CD的疗效，结果发现：在诱导缓解方面，高剂量美沙拉嗪优于安慰剂（OR=1.87），但疗效不如皮质类固醇（OR=3.64）和高剂量（＞6g）布地奈德（OR=2.99）。荟萃分析表明，美沙拉秦组(4g/d)治疗后CDAI平均降低63分，安慰剂组CDAI平均降低45分，说明美沙拉秦在降低CDAI评分方面优于安慰剂。

3.2缓解期

大量研究结果显示，使用5-氨基水杨酸维持治疗，CD患者获益有限。截止目前，有11项安慰剂对照试验评估了5-氨基水杨酸用于CD维持治疗的疗效，剂量范围为每天1-4g，维持治疗的持续时间为4-36个月。有5项荟萃分析评估了美沙拉嗪用于CD维持治疗，共纳入941-1500名CD患者。多数显示美沙拉嗪在维持CD缓解方面具有显著的临床获益。

3.3 CD术后预防复发

大约有50%-80%的CD患者需要手术治疗，术后12个月大约70-90%的患者出现内镜下复发。有研究发现美沙拉秦（≥3g/d ）可明显降低CD术后复发风险，尤其是小肠切除术后复发危险（手术后18个月复发减少40%）。2010年，一项双盲RCT研究，比较5-ASA4.0 g/d与AZA预防CD术后复发的疗效，结果发现 5-ASA预防术后复发（CDAI≥200分、比治疗前基线上升60分，及治疗无效）疗效比例和AZA相比无明显统计学差异（22%与11%，P=0.19），但是在临床复发方面AZA优于5-ASA （ 0%v s 11% ，P=0.031）；且患者对5-ASA具有良好耐受性。不过，该研究患者是在手术后6～24月（并不是术后马上）参加研究，此时患者实际上已有一定程度的内镜下复发，可能会有一定影响。一项系统评价和荟萃分析，纳入11项随机对照试验，总共1282名患者，结果显示与安慰剂相比，5-氨基水杨酸在预防CD术后复发方面具有一定的益处，并且发现与安慰剂相比，柳氮磺胺吡啶不能预防CD术后复发；美沙拉嗪预防复发存在获益。

目前，临床实践中5-ASA仍然是比较常用的治疗药物。一项来自欧洲的调查结果显示：对于单纯回肠型，9.7%的医生选择选择5-ASA作为首选治疗（联合或不联合激素），5.7%的医生选择5-ASA单药或联合布地奈德治疗；对于单纯结肠型，34.3%选择5-ASA单药治疗，23.4%选择5-ASA联合激素治疗；对于回结肠型，大约25.6%会选择5-ASA联合激素治疗，8.1%选择5-ASA单药治疗。为预防CD术后预防，25.15%的医生选择5-ASA药物。如下图所示。

对于轻度CD，73.1%的医生会选择应用5-ASA，中度为20.47%，重度为6.43%。47.37%的医生会在CD术后复发预防时考虑应用5-ASA。为了诱导缓解，31.58%会选择5-ASA单药治疗，38.6%会选择5-ASA联合其他药物治疗；对于维持治疗，35.67%会选择5-ASA单药治疗，28.07%选择5-ASA联合其他药物治疗。

从上可以看出指南的推荐意见和临床实践中不完全一致，存在较大差异。2018年，一项关于医生为何在CD临床实践中应用5-ASA的原因进行了调研，结果发现主要原因如下：

对现有RCT证据不信任，认为RCT样本小、过时、治疗效果不明确；

个人经验：临床医生观察到5-ASA对病情较轻的结肠型CD或局限于回肠末端病变的患者有效；

病情轻，药物选择有限，可以升阶梯至其他药物治疗方案；

药物安全，较好的风险获益比；

价格低廉。

另外，今年ECCO会议有研究报道，44.2%的CD患者在临床实践中使用5-ASA，且25.5%的患者使用超过10年以上；进一步研究发现：5-ASA的长期使用与较低的专科就诊率（285 vs 110，p<0.001）、较低住院率(2475 vs 1567，p<0.001)、较低的手术治疗率(501 vs 721，p<0.001)以及住院时间较短(19645 vs 11574，p<0.001 )相关。

可见尽管当前临床研究中，5-ASA在CD中的有效性有限，但是在临床实践中，其仍然是常用的治疗药物。可能的原因是5-ASA的作用机制决定了其对病情较轻、早期的CD，即病变局限在粘膜层的患者有效，而这类患者很少有机会被纳入临床试验。这或许导致了指南推荐和临床实践的差异。

1) 5-ASA通过局部接触发挥治疗作用, 尤其对于早期或病变局限在粘膜、病情较轻的CD患者；

2) 对于轻中度回肠型、结肠型以及回结肠型CD患者,可以考虑应用5-ASA制剂，但是要加强评估；

3) 对于CD维持治疗，应用5-ASA诱导成功可选择5-ASA维持治疗；

4) 对于激素、生物制剂或免疫抑制剂使用存在顾虑或禁忌的患者，可以考虑使用5-ASA制剂，如合并肿瘤、妊娠、严重感染患者等；

5) CD临床实践中，5-ASA使用广泛，包括诱导缓解、维持治疗以及CD术后预防复发；包括单药使用和联合其他药物使用；

6) 5-ASA 在临床上使用广泛, 但循证医学却并不极力推荐, 这一分歧可能基于多数轻度患者对5-ASA 疗效良好、很少有机会被纳入临床试验有关；

7) 5-ASA在CD中的应用需要进一步的大量RCT研究，如联合其他药物治疗的获益等；

8) 要根据不同的5-ASA剂型特点选择合适的5-ASA剂型。

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