中国第一批罕见病目录-视神经脊髓炎

概述

视神经脊髓炎（Optical neuromyelitis，NMO）是一种免疫介导的以视神经和脊髓受累为主的中枢神经系统炎性脱髓鞘疾病，由Devic（1894）首次描述，故亦称为Devic病。近年来，越来越多研究显示NMO临床也可能出现较局限的或较广泛的中枢神经系统受累，因此，2015年国际NMO诊断小组对NMO的命名和诊断标准进行了修订，确定应用视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optic spectrum disorder，NMOSD）这一术语代替过去的 NMO。

病因和流行病学

病因及发病机制尚不清楚。 目前认为与特异性水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP4）抗体（AQP4-IgG）相关。该抗体的靶抗原为AQP4，位于星形胶质细胞足突，抗原抗体结合后，在补体参与下激活补体依赖和抗体依赖的细胞毒途径，进而造成星形胶质细胞坏死、炎症介质释放和炎症反应浸润，最终导致少突胶质细胞损伤和髓鞘脱失。在中枢神经系统，AQP4的高分布区主要位于室管膜周围，包括延髓最后区、丘脑、下丘脑、第三和第四脑室周围、胼胝体、视神经等，以上均为脱髓鞘病灶的好发部位。

目前尚缺乏准确的流行病学数据。小样本流行病学资料显示，NMOSD的患病率全球各地区接近，为1/100 000～5/100 000，非白种人群（亚洲、拉丁美洲、非洲、西班牙裔和美国原住民）更为易感。

临床表现

好发年龄5～50岁，中位发病年龄39岁。女性患病率明显高于男性，女：男比例为（9～11）：1。多急性/亚急性起病，临床表现包括 6 组核心症候群：① 视神经炎；② 急性脊髓炎；③ 极后区综合征；④ 急性脑干综合征；⑤ 症状性睡眠发作或急性间脑临床综合征伴NMOSD 典型的间脑 MRI病灶；⑥ 症状性大脑综合征伴NMOSD典型的脑部病变。NMOSD为高复发、高致残性疾病， 90％以上的患者为复发性病程，多数患者遗留较为严重的神经功能残疾。

辅助检查

1. 实验室检查 血清AQP4-IgG是一种特异性生物学标记物，具有诊断价值。推荐以细胞为基础的方法进行检测，血清标本优于脑脊液。我国患者血清AQP4-IgG诊断NMOSD的敏感性和特异性分别为84.4％和97.3％。由于部分患者免疫抑制治疗后血清AQP4-IgG可由阳性转为阴性，建议在疾病发作期和免疫抑制治疗开始前进行检测，以避免假阴性结果出现。对于血清 AQP4-IgG 阴性但临床高度提示NMOSD的患者应进行再次检测。脑脊液指标无特殊提示，细胞数正常或轻度增高，脑脊液蛋白正常或轻中度增高，寡克隆区带可阳性，但阳性率明显低于多发性硬化。

2. MRI 脊髓MRI的特征性表现为脊髓长节段病灶，连续长度一般≥3个椎体节段，轴位像上病灶多位于脊髓中央，累及大部分灰质和部分白质。病灶主要位于颈髓和胸髓，急性期病灶处脊髓肿胀，严重者可见空洞样改变，增强扫描后病灶可强化。颈髓病灶可向上延伸至延髓下部，恢复期病变处脊髓可萎缩。视神经MRI提示受累视神经肿胀增粗，T2 加权像呈“轨道样”高信号。增强扫描可见受累视神经有小条状强化表现。与脊髓病变的长节段性相似，视神经病变也多为长节段。超过半数患者最初脑MRI检查正常，随病程进展，复查MRI可发现脑内脱髓鞘病灶，多位于皮质下区、下丘脑、丘脑、三脑室、四脑室周围、大脑脚等部位，这些病灶不符合MS的影像诊断标准。

3. 视觉诱发电位 P100 潜伏期显著延长，有的波幅降低或引不出波形。

4. OCT 检查 多出现较为明显的视网膜神经纤维层变薄。

诊断

诊断需以客观病史、核心临床症候和影像特征为依据，在充分结合实验室检查（血清 AQP4-IgG）并排除其他疾病后方可确诊。推荐使用2015年国际NMO小组制定的NMOSD诊断标准（表 81-1）， 但以往2006年Wingerchuk等制定的NMO 诊断标准同样适用（表 81-2）。

鉴别诊断

需要鉴别的疾病有：① 其他中枢神经系统脱髓鞘病，多发性硬化（表81-3）、急性播散性脑脊髓炎、假瘤型脱髓鞘病等；② 血管性疾病，缺血性视神经病、 脊髓血管畸形、亚急性坏死性脊髓病等；③ 感染性疾病，结核、艾滋病、梅毒、 布氏杆菌感染、热带痉挛性截瘫等；④ 代谢中毒性疾病，中毒性视神经病、亚急性联合变性、肝性脊髓病、Wernicke脑病、缺血缺氧性脑病等；⑤ 遗传性疾病，Leber视神经病、遗传性痉挛性截瘫、肾上腺脑白质营养不良等；⑥ 肿瘤及副肿瘤相关疾病，脊髓胶质瘤、室管膜瘤、脊髓副肿瘤综合征等；⑦ 其他，颅底畸形、脊髓压迫症等。风湿免疫性疾病如干燥综合征、系统性红斑狼疮、白塞病、结节病、系统性血管炎等可与NMOSD伴发，亦需仔细鉴别。

治疗

1. 特异性治疗 包括急性期治疗和缓解期治疗。

（1）急性期治疗：以减轻急性期症状、缩短病程、改善残疾程度和防治并发症为主要目标。主要治疗方法有糖皮质激素、血浆置换以及静脉滴注免疫球蛋白，对合并其他自身免疫疾病的患者，可选择激素联合其他免疫抑制剂如环磷酰胺治疗。

1）糖皮质类固醇激素：首选大剂量甲泼尼龙冲击并序贯口服激素治疗。推荐方法1g/d开始，静脉滴注3～4小时，共3～5天，后改为口服泼尼松60～80mg（通常根据体重按照1mg/kg计算），每日1次，酌情逐渐减量，激素减量过程要慢，每周减5mg，小剂量激素7.5～15mg/d长时间维持。

2）静脉滴注免疫球蛋白（IVIG）：无血浆置换条件的患者，可使用静脉滴注免疫球蛋白（IVIG）治疗，用量为0.4g/（kg·d），静脉滴注，一般连续用5天为一个疗程。

3）血浆置换：对大剂量甲泼尼龙冲击疗法反应较差的患者，应用血浆置换疗法可能有一定效果。一般建议置换3～5次，每次用血浆2～3L，多数置换1～2次后奏效。既往对激素治疗不敏感、有激素治疗禁忌或伴有严重脊髓侵袭的患者，血浆置换可作为首选治疗。

4）激素联合其他免疫抑制剂：在激素冲击治疗收效不佳时，尤其是合并其他自身免疫疾病的患者，可选择激素联合其他免疫抑制剂治疗。

（2） 缓解期治疗：以减少复发、延缓残疾进展为主要目标。一线治疗包括硫唑嘌呤、吗替麦考酚酯、甲氨蝶呤和利妥昔单抗等。 二线治疗包括环磷酰胺、米托蒽醌和他克莫司等。此外，定期静脉滴注免疫球蛋白也可能有预防复发的作用。具体用法见表81-4。

2. 综合治疗 对伴有肢体、语言、吞咽等功能障碍的患者，应早期在专业医生的指导下进行相应的功能康复锻炼。在对疾病的认识上，应对患者及家属宣教 “与疾病共存” 理念，重视患者及家庭成员的心理健康。此外，医务工作者还应在遗传、婚姻、妊娠和饮食等生活的各个方面提供合理建议，包括尽可能避免接种活疫苗、避免长时间过热的热水澡、避免强烈阳光下高温暴晒、不吸烟、适量运动和适当补充维生素D等。

3. 并发症治疗 以缓解痛性痉挛、呃逆、慢性疼痛、膀胱直肠功能障碍、性功能障碍等为主要目标，根据情况选择适当药物，并配合行为干预。

参考文献

[1] Wingerchuk DM, Banwell B, Bennett JL, et al. International consensus diagnostic criteria for neuromyelitis optica spectrum disorders. Neurology, 2015, 85 (2): 177-189.

[2] 中国免疫学会神经免疫分会,中华医学会神经病学分会神经免疫学组,中国医师协会神经内科分会神经免疫专业委员会. 中国视神经脊髓炎谱系疾病诊断与治疗指南. 中国神经免疫学和神经病学杂志，2016.5,49:499-501.

[3] Xu Y, Wang Q, Ren HT, et al. Comparison of efficacy and tolerability of azathioprine, mycophenolate mofetil, and cyclophosphamide among patients with neuromyelitis optica spectrum disorder: A prospective cohort study. J Neurol Sci, 2016, 370: 224-228.

[4] 徐雁,任海涛,李文涵等. 不同基质的间接免疫荧光法同时检测血清和脑脊液水通道蛋白4抗体在视神经脊髓炎诊断中的应用.中华神经科杂志,2014,47(10): 676-679.

[5] 徐雁,王维治. 视神经脊髓炎谱系疾病 2015 新诊断标准解读. 中华神经科杂志,2016, 49:499-501.