1、定义 Graves 病又称毒性弥漫性甲状腺肿,自身免疫性甲状腺疾病,也是甲状腺机能亢进症(甲亢)的常见原因。 Graves眼病 (Graves' ophthalmopathy,GO)也称浸润性突眼,是Graves病最常见的甲状腺外表现。 甲状腺相关眼病(thyroid associated ophthalmopathy,TAO),除了出现在 Graves病患者外, 还可以发生 于甲状腺功能正常及桥本甲状腺炎的患者 2、GO 的发生和进展因素:如吸烟、 甲状腺功能异常以及不同的甲亢治疗方式等 3、GO的治疗:主要包括免疫抑制治疗、 放射治疗以及康复性手术治疗等 4、管理指南 (1)病情评估 :生活质量 (2)疾病分级:严重程度和是活动还是静止 首先判断疾病严重程度和疾病活动还是静止期。 按以下7项,每项1分,3分以上活动期。 ① 自发眼球后疼痛 ②眼球运动时痛 ③ 眼睑红斑 ④ 结膜充血 ⑤ 结膜水肿 ⑥ 泪阜肿胀 ⑦ 眼睑水肿 GO病情严重程度分级 级别 突眼度(mm) 复视 视神经受累 轻度 19-20 间歇性(劳累或行走) 电生理VEP 视力>0.9 中度 21-23 非持续性(眨眼时) 视力 0.8~0.5 重度 >23 持续性(阅读时) 视力< 0.5 Graves眼病分级标准 级别 眼部表现 0 无症状和体征 1 无症状 体征:上睑挛缩、Stellwag征、von Graefe征 2 有症状 体征,软组织受累 3 突眼(>18mm) 4 眼外肌受累 5 角膜受累 6 视力丧失(视神经受累) 欧洲 Graves眼病专家组 GO严重性分级标准 1、 轻度:日常生活轻度影响,无需免疫抑制或手术。通常有以下 1项或多项表现: 1.轻度眼睑退缩(<2 mm); 2.轻度软组织受累;3.眼球突出度超过相同族群和性别正常值<3 mm; 4.没有或只有间歇性复视;5.润滑剂治疗有效的角膜暴露 2、 中重度:对日常生活的影响已经达到使用免疫抑制治疗(活动期)或手术(非活动期)的指征, 但没有视力受损。通常有以下2项或更多的表现:1.眼睑退缩≥2 mm;2.中到重度软组织受累;3.眼球突出度超过相同族群和性别正常值≥3 mm;4.间歇或持续性复视 3、 极重度:伴有 DON或角膜上皮脱落 (DON示甲状腺相关眼病视神经病变) GO治疗首先区分病情程度 1、 一般措施:控制危险因素(戒烟) 2、 维持甲状腺功能正常:甲亢和甲减都会加重 GO病情,因此出现GO时应尽快恢复甲状腺功能正常并维持稳定。抗甲状腺药物和甲状腺手术本身并不会影响GO的自然病程。而放射性碘治疗则已明确会促进 GO发生或加重, 但这种影响可以通过联合口服糖皮质激素来预防。根据患者具体情况来选择这3种治疗方案,对于吸烟、严重甲亢和新近出现的甲亢,在接受放射性碘治疗时,应口服强的松预防,起始剂量为强尼松 0.3~0.5 g·kg-1·d-1, 疗程为3个月。 3、 局部治疗的全程使用:眼表炎症和干眼是 GO的常见症状,全程使用无防腐剂并具有渗透压保护作用的人工泪液; 如有角膜暴露, 则在夜间加用保护作用更强的凝胶或软膏。 4、 轻度 GO的治疗:控制甲状腺功能、戒烟及给予局部治疗(人工泪液或软膏)的基础上,定期观察随访即可。硒缺乏6 个月疗程的硒剂治疗可以明显改善生活质量和眼部症状。 5、 中重度活动期 GO的治疗 1)一线治疗:指南推荐大剂量激素静脉冲击。比口服给药更有效 甲强龙 0.5 g/次/周×6周+0.25 g/次/周×6 周(累积剂量 4.5 g); 部分严重者可增大剂量:甲强龙0.75 g/次/周×6周+0.5 g/次/周×6周 (累积剂量7.5 g) 冲击治疗注意事项: 2周内治疗反应对最终治疗效果具有预测性; 静脉激素治疗累积剂量不要超过 8.0 g;近期患过病毒性肝炎、肝功能异常、严重心血管疾病或精神疾病的GO患者应避免进行静脉激素治疗;糖尿病和高血压应在开始治疗前得到良好控制,治疗期间应当每月检测肝酶、 血糖和血压水平;注意预防激素相关并发症:消化性溃疡、骨质疏松等;严密观察,当不良反应大于获益时,应终止激素治疗 2)二线治疗: 静脉激素不敏感或部分敏感以及复发的,可考虑如下几种方案: (1)第二疗程静脉激素治疗:前提是患者能承受,但甲强龙累积剂量不要超过8 g。 (2)口服激素联合眼眶放疗:研究显示,眼眶放射治疗可改善复视和眼球运动,并且与口服激素治疗具有协同效应。通常采用的放疗方案为:连续2周内每眼给予10次放疗,每次2 Gy,或者连续20周内每周每眼给予 1次放疗,每次1 Gy。两种方案的疗效相当, 每个眼眶的累积剂量均为 20 Gy。 (3)口服激素联合环孢素:联合应用环孢霉素和口服糖皮质激素比任何一种单独应用均有效。 (4)利妥昔单抗:仍存在争议 (5) 眼眶减压手术:部分病程较长的停用激素后活动性眼征持续存在,可考虑行眼眶减压术增加眼眶静脉回流而改善眼部临床表现 (6)其他治疗:局部注射醋酸曲安奈德可以减少近期出现的活动期GO的复视和眼外肌大小, 减轻眼睑肿胀和近期出现的眼睑退缩。硫唑嘌呤、 西美仲和生长抑素类似剂对 GO的益处甚微或未被证实, 因此不推荐使用。有研究显示, 静脉应用免疫球蛋白类较口服大剂量激素有效, 但其代价高昂并有病毒感染风险,限制了其临床广泛应用。较小角度的斜视可通过佩棱镜纠正。应用肉毒素可改善上睑退缩和眼睑闭合不全, 但可能导致斜视度数变化。 6、 中重度非活动期 GO的治疗 病情稳定至少6个月后,仍存在与本病相关的视功能或生活质量明显影响时,可采取选择性康复性手术。如需行不止一种手术时,需按眼眶减压手术、斜视矫正手术、眼睑手术的步骤进行。 7、 视力威胁型 GO的处理 甲状腺相关眼病视神经病变(DON)、 角膜暴露或溃疡,立即处理。尽快采用药物或手术,如出现角膜穿孔,则立即手术。对于出现DON的患者,应立即给予超大剂量静脉激素,方案:连续3 d或第1周隔日给予静滴甲强龙500~1 000 mg, 1周后可重复 1次。2周后DON消失或改善,则按中重度活动期GO激素每周冲击方案进行。2周内效果不明显者, 应行急诊眶减压术。 轻度:随访观察、控制甲亢。局部治疗和控制甲亢为主,不需强化治疗 ① 畏光:戴有色镜 ② 异物感:人工泪液 ③ 保护角膜夜间遮盖 ④ 眶周水肿:抬高床头 ⑤ 轻度复视:配棱镜 ⑥ 戒烟(吸烟可以加重本病) 中度和重度活动性 以上基础治疗之上还需要强化治疗。活动期效果比较明显。慢性期效果不佳。 当视神经受损害需静脉激素和眶减压术 ① 激素:泼尼松 40-80mg/天,分次口服,2-4周,然后每2-4周减量2.5-10mg/天。减量后加重,需减慢减量速度。治疗需要3-12个月。静脉给药优于口服给药,全身给药优于局部给药。静脉常用:甲基泼尼松龙500-1000mg加生理盐水冲击。隔日一次,连用3天。注意有严重的肝损害和死亡报道,发生率0.8%,所以激素总量不超过4.5-6g。 ② 眶周放射治疗:适应症同激素。有效率60%。禁忌:糖尿病 高血压视网膜病变。 ③ 眶减压术:适应症:视神经损害;眼球半脱位;严重突眼角膜损害。 ④ 控制甲亢:根治性碘131.或手术。戒烟;甲减可加重病情报道。 中度和重度非活动性 GO患者在眼部症状和生活质量明显改善,非活动状态至少6个月后,可行择期眼部手术