新生儿坏死性小肠结肠炎导致短肠综合征的营养支持

新生儿坏死性小肠结肠炎导致短肠综合征的营养支持

赵晓霞 钭金法

新生儿坏死性小肠结肠炎(necrotizing enterocolitis，NEC)是新生儿期一种特有的累及肠道的炎症坏死性疾病。近年来由于早产儿出生增加，新生儿重症监护室水平提高，早产及极低早产儿存活率明显提高，与此相关的NEC患儿也有所增多。肠切除及肠造瘘术是治疗NEC的主要手术方式，部分NEC患儿因病变位置较高，需要进行高位小肠造口，形成暂时性短肠综合征（temporaryshort bowel syndrome，TSBS）。而部分NEC患儿因病变广泛，需要大量肠切除，从而导致短肠综合征（short bowel syndrome，SBS）。儿童SBS是指由于小肠大量切除、旷置或先天性短肠等，导致小肠吸收能力受限，无法满足患儿生长发育的需求，需要肠外营养支持42 d以上者^[1]。因此NEC是短肠综合征的主要原因之一，NEC术后SBS的临床表现取决于空肠和回肠的剩余长度、肠造口的存在、回盲瓣（ileocecal valve，ICV）的存在、结肠的剩余长度等。本综述结合文献资料，讨论分析NEC导致的不同类型SBS的肠适应及营养支持等特点。

1 NEC所致SBS特点

1.1 分型特点 SBS一般分为3种类型，Ⅰ型：空肠造口型；Ⅱ型：小肠结肠吻合型，包括ⅡA型(空肠为主型)和ⅡB型（回肠为主型）；Ⅲ型：小肠小肠吻合型，包括ⅢA型(空肠为主型)和ⅢB型(回肠为主型)。因NEC的好发部位为末端回肠回盲部及结肠，严重者可累及近端空肠，因此，导致的SBS以ⅢA型为常见，其次为Ⅰ型。大量肠管切除后能否存活的关键在于剩余肠管的适应能力。治疗的重点即是促进剩余肠管的肠适应，从而脱离肠外营养（parenteral nutrition，PN）。

1.2 肠适应 肠适应是指肠切除后肠道结构和功能发生改变，通过增加肠道吸收表面积和吸收功能以满足机体代谢和生长的需要^[2]。结构改变，例如肌肉肥大（肠管直径和肠壁厚度增加）、黏膜增生（细胞增殖增加）和血管生成（新血管形成）^[2]，可以促进黏膜生长，从而增强吸收功能。功能上的变化是指转运蛋白和营养/电解质交换剂的表达增加，隐窝细胞分化加速，转运时间缩短，从而导致营养和液体吸收增加^[2]。其适应的程度取决于残余肠管的长度以及残余肠管的类型和质量。有研究表明，与其他原因引起的SBS患儿相比，NEC引起的SBS患儿脱离PN的可能性更高^[3]。

NEC术后，剩余肠管长度和结构成为疾病严重程度的主要决定因素^[4]。剩余肠管长度与PN持续时间和病死率均呈反比^[5-7]。尽管没有明确的阈值，但数据表明，在有或没有ICV的情况下，>40 cm的剩余小肠长度（small bowel length， SBL）与改善预后相关^[5]。对于<15 cm的患者，ICV的存在对肠适应非常重要。Goulet等^[6]对87名SBS儿童进行了分析，PN依赖组中的所有患者的SBL均<40 cm和/或没有ICV，脱离PN的患者的SBL为（57±19）cm。

考虑到胃肠道的节段性功能，肠管切除的部位对长期营养支持的需求有重要的影响^[8]。NEC导致的SBS中最常见的3种手术方式是空肠造口术、空结肠吻合术和空回肠吻合术。这些解剖与消化和吸收能力的可预测结果有关。

空肠造口和空肠直肠吻合术（即Ⅰ型SBS）是最严重的吸收不良型，需要长期PN支持的可能性最高^[9]。除了存在回肠切除的特殊问题外，该人群还缺乏完整结肠的吸收、消化和能量再次吸收^[8]。由于肠道激素环境变化而导致的胃排空和肠道转运加快，进一步减少了营养与空肠黏膜的相互作用。高位肠造口排出量和电解质的净损失通常超过患者的摄入量，因此需要补充PN和静脉输液^[10]。

空肠结肠吻合术（多数是回肠切除，ⅡA型SBS）通常较难处理，因为空肠缺乏远端小肠的强大适应能力^[10]。由于近端剩余肠管的液体吸收率下降，并且缺乏ICV，小肠内容物快速进入结肠，使肠内液体量超过了结肠的吸收能力，出现严重腹泻从而导致水和电解质丢失^[8]。此外，回肠是维生素B12和胆盐吸收的主要部位。随之而来的肠肝循环破坏导致脂肪吸收不良、脂肪泻、维生素缺乏和肾草酸盐结石^[10]。此外，回肠切除会导致肠胰高血糖素和YY肽(peptide YY，PYY)的失调而影响局部激素对肠蠕动的控制^[8]。ICV可以延长小肠运转时间，防止小肠细菌过度生长。回结肠切除后，当剩余的近端SBL<60 cm时，PN依赖性会明显升高^[8]。

行空肠回肠吻合术（多数为空肠切除）的患者脱离PN的可能性最高。该近端切除术可保留回肠，而回肠具有最强的结构和功能适应能力^[9]。此外，回盲瓣的存在和完整的结肠可能会减慢肠道运输时间和减少过多的液体丢失^[8]。尽管行空肠回肠吻合术的患者肠道适应能力强，但由于空肠内分泌素（胆囊收缩素、促胰液素、血管活性肠肽和血清素）的丧失，该人群可能会出现胃酸分泌过多。这可能会暂时影响肠蠕动并增加胃排空和酸性丢失。给予H₂-受体拮抗剂或质子泵抑制剂可能会有所抑制^[10]。

2 肠内营养 肠内营养在肠适应过程中起着重要作用：肠内营养物质对肠上皮细胞、营养激素的产生有刺激作用，并增加胰腺和胆汁的分泌。肠内营养不仅可以防止黏膜萎缩，还可以改善肠道屏障功能和黏膜免疫系统的功能^[11]。肠内营养物刺激肠适应的机制很复杂，可分为3种：①通过直接接触上皮细胞刺激黏膜增生；②刺激营养型胃肠激素的分泌；③刺激营养型胰胆管分泌物的产生。

2.1 肠内营养开始时间 对于NEC术后空肠造瘘患儿，根据其临床情况(如腹胀、感染、大便潜血及生命体征等)，如无禁忌证，建议尽早开始肠内营养以促进肠道适应^[12]。

2.2 肠内营养物质的选择 肠内营养物质选取方面，母乳不仅包含生长因子和免疫球蛋白，还包含关键的低聚糖，低聚糖以益生元的方式刺激肠上皮细胞增殖并调节肠道微生物组，促进肠道适应，但对于Ⅰ型SBS患儿来说因其肠管较短，与肠内营养物质接触时间及接触面积均减少，且相关消化酶较正常患儿明显减少，因此往往对母乳不耐受。虽然没有确凿的证据表明水解配方奶粉优于非水解配方，但大量数据表明，SBS患者可能对水解配方耐受性更好。当母乳不可用或母乳不耐受时，多选用深度水解配方奶粉，其渗透压较低，且易消化吸收，相对容易耐受。部分SBS患儿有反复血便、湿疹，同时伴有嗜酸性粒细胞明显增高，应考虑牛奶蛋白过敏，当深度水解蛋白奶粉无效时，可选用氨基酸配方奶粉。

大鼠模型中，在肠切除后的早期适应性阶段，肠上皮细胞对谷氨酰胺和总氨基酸摄取显著增加，谷氨酰胺充当肠上皮细胞的主要燃料底物，可以促进肠细胞增殖和蛋白质合成。然而在人类肠道大量切除后，加用谷氨酰胺补充肠内营养并未能改善肠道适应性，因此肠内营养添加谷氨酰胺的应用仍存在争议^[13]。

研究表明，营养物质的复杂性越高，所涉及的消化机制的工作量就越大，并越能够刺激肠道产生适应性改变。因此，大分子营养物质（例如整蛋白）需要更多的消化，它将引起更多的增生^[14]。因此，肠内营养应该考虑饮食的组成，以平衡胃肠道耐受性和特定营养素的复杂性，从而进一步刺激肠适应过程^[15]。促进肠道适应性的反应始终是术后营养支持治疗的基础。因此，在肠内营养早期，当母乳不可用或母乳不耐受时，选取水解配方奶粉以达到早期的肠耐受及肠内营养量以后，应逐渐过渡至增加非水解配方奶粉，以促进更好的肠道适应。

2.3 肠内营养途径与方法 喂养途径推荐经鼻胃管、口胃管（新生儿）或胃造口（管饲>3个月者）连续输注，能增加肠道代偿，可减少渗透性腹泻。当持续滴注的肠内营养热量达到50%所需能量的情况下，可过渡至间歇喂养，包括尽早开始少量经口喂养^[13]，以维持患儿口腔的吸吮及吞咽功能。

Ⅰ型SBS患儿因肠管短，空肠水电解质吸收能力差，往往造瘘口排出量较大，容易产生喂养不耐受，而禁食会导致肠绒毛发育不良以及肠黏膜萎缩，因此建议采用微量喂养（喂养量为每天12～25 ml/kg），早期微量喂养与住院时间和达到全量肠内喂养时间呈反比，持续滴注并以每天1 ml/h的速度递增可改善患儿对EN的耐受^[16]。此外，早期肠内营养对促进肠内绒毛生长、隐窝加深、促进肠管增长，对患儿肠适应有很大益处。

2.4 其他治疗 对于远端仍有肠管可利用的患儿，建议在无禁忌证的情况下，可以考虑适时关瘘，以尽快恢复肠内营养，降低PN依赖率并减少PN相关并发症。NEC患儿炎症后肠狭窄常发生在术后第4～10周左右，因此一般认为应该尽量推迟到造瘘后4～10周左右，且患儿体重约在2.5～3.0 kg，能较好的耐受手术时关瘘，可以在关瘘同时处理肠狭窄问题^[17]。对于远端剩余肠管较少，仅剩部分结肠的患儿，关瘘后由Ⅰ型SBS转变为ⅡA型SBS，仍需进一步营养支持治疗。

部分NEC双管造瘘患儿由于存在严重营养不良、肝功能不全、败血症等诸多危险因素，导致关闭造瘘口风险较高时，如通过消化道造影明确远端肠管无狭窄及梗阻，可采用肠液回输技术。由于高位肠造口患儿粪便排出物含有部分未消化的营养物质，可以被肠道再吸收利用，因此可通过收集近端造瘘口的肠液，经远端造瘘口注入远端肠管，模拟完整的消化道，对近端肠液进行再吸收，同时促进远端肠道发生适应性改变，降低PN依赖率并减少PN相关并发症，从而为进一步关瘘手术创造有利条件^[18]。此外，也有报道通过向远端造瘘肠管或肛门灌注林格氏液，增加造瘘远端肠道对水、电解质的吸收，改善水电解质失衡状态，有效缩短患儿造瘘术后脱离补液所需时间，达到完全肠道营养的目的^[19]。

ⅡA型SBS主要见于高位空肠造瘘回纳术后或NEC一期肠切除吻合患儿。主要表现为渐进的营养不良，由于残留的部分结肠可产生高浓度的胰高血糖素样肽-2(glucagon like peptide 2，GLP-2)和PYY能提高肠适应程度，延长胃排空和肠内容物通过时间，增强空肠的吸收能力。这些改变可增加小肠的有效吸收面积，增强其吸收营养和水分的作用。ⅡB型SBS和Ⅲ型SBS在NEC患儿中相对少见。ⅡB型脱离PN的往往较快，该类型患儿保留有回肠，具有较强的结构和功能适应能力^[9]。Ⅲ型SBS由于保留了完整的ICV及结肠，经有效的治疗后较容易脱离PN，因此不再单独论述。

3 肠外营养

NEC患儿大量肠切除后，肠内营养不能满足生长发育需要，需要通过PN来补充。剩余肠管少的患儿需要更多和更久的PN支持，一般认为脱离PN的肠管剩余长度至少15～40 cm^[5-6,20-21]。由于NEC导致的SBS患儿应用PN时间较长，应用途径推荐经周围置入中心静脉(peripherally inserted central catheters，PICC)。营养液应含有各种维生素和微量元素，以及钠、钾、氯、钙、镁、磷、铁等。对于回肠末端切除的患者，应特别注意补充维生素B12和脂溶性维生素(维生素A、D、E、K)。

新生儿的热量需求参考《中国新生儿营养支持临床应用指南2013版》^[22]，婴幼儿参见《中国儿科肠内肠外营养支持临床应用指南2010版》^[23]。然而，由于高位肠造瘘术后的患儿经肠内营养吸收的热量较正常肠功能的婴儿要低，且个体差异大，因此，PN的实际供给量可能需要高于计算值，目标是保证良好的体重增长趋势^[12]。

由于75.0%的NEC发生在早产儿，而早产儿的肝脏酶系统发育尚不成熟，肝脏对胆盐及脂肪的摄取、处理、排泌能力弱。NEC术后感染重或肠功能未恢复，早期不能耐受肠内营养，导致胆汁在肠道停留时间延长，在肠道细菌作用下的形成石胆酸(毒性胆盐)增多，并重吸收到肝脏，对肝细胞产生毒性作用，从而易导致早产儿的静脉营养相关肝病（parenteral nutrition-associated liver disease，PNALD）。PNALD病理表现为脂肪变性、炎症细胞浸润、毛细胆管胆汁淤积、肝纤维化、肝硬化，特征性生化改变有转氨酶、碱性磷酸酶、胆红素升高。尽早开始肠内营养、预防感染、合理的PN以及选择合适的脂肪乳剂对预防和治疗PNALD均有重要意义。

脂肪乳（intravenous lipid emulsions，ILE）是PN的重要组成部分。PN选择ILE时应考虑几个因素：必需脂肪酸（fatty acids，FAs）的含量；多不饱和脂肪酸ω-6与ω-3的比例；α-生育酚和植物甾醇的含量。大豆油（soybean，SO）的ω-6：ω-3比例为7：1，且具有高浓度的植物甾醇，会促进肝脏炎症和胆汁淤积^[24-25]。鱼油（fish-oil，FO）脂肪乳剂主要由抗炎性的ω-3多不饱和脂肪酸组成，并包含少量必需的FA（亚油酸和α-亚麻酸）^[26]，富含α-生育酚，可清除过氧化脂质中的自由基，防止氧化脂质损伤的扩散，从而逆转胆汁淤积的发生。多种油脂肪乳（SMOF lipid, SMOF）是将豆油（30％）、椰子油（30％）、橄榄油（25％）和鱼油（15％）混合在一起的脂肪乳，SMOF可增加二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid , EPA）和二十二碳六烯酸的含量^[27]，从而改善胆汁淤积性黄疸患儿的肝功能。由于植物甾醇含量低和维生素E含量高，SMOF对肝脏酶具有积极影响；另外，它的使用导致脂质过氧化作用的减少和ω-3：ω-6 FA比例的改善，从而产生较少的促炎性^[28]。在应用PN过程中，应严格监测患儿肝功能情况。需长期PN者建议予以非单一大豆油来源的脂肪乳剂，当肝功能受损时，建议采用含鱼油的脂肪乳剂。

4 其他治疗

4.1药物治疗 包括抑制分泌类药物（质子泵抑制剂、生长抑素），抗生素（抑制小肠细菌过度生长），抗腹泻药物，生长激素等，与其他类型短肠综合征治疗相同，参考《中国短肠综合征诊疗共识(2016年版)》^[1]。

4.2 手术治疗

NEC相关的SBS，由于肠道过短，在肠适应过程中会面临肠管扩张导致肠道瘀滞、肠蠕动过快导致肠内容物排出迅速、肠蠕动过慢导致动力性梗阻等问题，根据肠道动力和结构特点，可以通过相应的手术来改善肠道扩张、延长肠管、促进动力或延长食物停留时间等目的。目前文献报道应用较多的手术包括小肠纵向延长成形术（longitudinal intestinal lengthening and tailoring，LILT）和连续横向肠成形术(serial transverse enteroplasty，STEP)，结肠间置术，小肠部分倒置术等。

4.3 多学科治疗 多学科协作团队(multi-disciplinary team, MDT)是新型的团队医疗模式，是系统化、模式化临床医疗的重要方式。NEC相关SBS涉及多学科多专业的问题，因此，非常适合通过MDT模式来进行管理。MDT团队由新生儿外科、新生儿重症监护室、临床营养科、放射影像科、消化内科、康复科、内分泌科、护理等部门组成，经过充分评估患儿营养状况、消化道情况、营养通路、运动发育情况、内分泌状态、目前已经存在或可能出现的并发症，制定个体化营养方案，康复治疗方案，指导营养管理及肠道康复、运动康复等。对于NEC所致SBS患儿治疗过程中，MDT模式可制定更加规范化、个体化的治疗方案，提高了治疗效果，预防并减少患儿治疗过程中并发症的发生，更有效的实施营养管理，改善患儿预后生存质量，给患者带来最佳疗效。

由于NEC是一种主要影响早产儿特别是极低出生体重儿的疾病，新生儿较年长儿有更强的肠道适应能力，因此NEC所致SBS的适应能力要强于其他SBS患者^[29]。Eric等^[3]对109例儿童SBS进行回顾性分析发现，不同病因导致的SBS中，NEC所致的SBS有64.9%可脱离PN，明显高于其他原因导致的SBS（只有29.2%可脱离PN），且预后相对更好。临床治疗中，应根据NEC导致不同类型的SBS选择合理的营养支持方案，并根据患儿营养实施过程中的肠适应变化及时有效调整，预防及治疗相关并发症。对于NEC导致的SBS患儿进行合理的肠内肠外营养支持治疗，多数患儿可逐渐脱离PN，从而达到完全肠适应，需对此类型患儿治疗有信心。