结直肠癌肝转移的诊断

全球每年估计有1,200,000例结直肠癌（CRC）新发病例以及有60万死亡病例[1]。根据美国疾病预防和控制中心（CDC）预测，2018年美国将有141,000例结直肠癌（CRC）新发病例和51,000例死亡病例。

在巴西，CRC是男性第三大癌症（17,380新病例，每年占所有癌症诊断的7.8％），女性第二大癌症（18,980例新病例，8.6％）。

一、定义

在大约50–60％的大肠癌患者中，随着疾病的进展而发生远处转移。肝脏是疾病发生远处转移的最常见部位，占病例总数的80％。进展期癌症孤立的肝转移发生率为20–50％。

在随访期间，结直肠癌局部治疗后更容易观察到转移的发生。在15–34％的情况下，转移性疾病的诊断是同步的，即在初步诊断后6个月内发现。

二、原发肿瘤治疗后随访

疾病进展通常发生在亚临床阶段的2.5-5年内，在此期间没有临床和实验室的变化。

治疗初期疾病的患者应进行临床检查、CT影像检查(包括胸部和腹部)、实验室标本(血清CEA)，每3-6个月随访2年，第三年至第5年每6个月随访1次，第5年后每年随访1次。此外，结肠镜检查应当在原发灶切除后1年进行。

CEA描述了一组与细胞粘附高度相关的糖蛋白在健康成年人中只有非常低的水平。在结直肠癌患者中，血清CEA水平可能升高，这意味着它可以作为一种肿瘤标志物。在80％的肝转移患者中，这一指标可能升高。

三、临床诊断

复发时可能会出现一些症状，包括发热、心悸、血栓形成，腹痛、体重减轻、进行性肝衰竭伴恶心、黄疸和脑病，肝肿大和腹水。

四、实验室诊断

在特定的实验室中可能会出现结果，包括血清胆红素、碱性磷酸酶（AF）和γ-谷氨酰转移酶（GGT）可能升高。

手术彻底切除局部CRC后，约有一半CEA升高是假阳性。变化水平范围在5-15ng/mL之间。几乎所有结果大于35ng/mL的病例均为真阳性。根据meta分析和系统综述，考虑到临界值，当浓度为10ng/mL时，CEA的敏感性和特异性分别为68％和97％。其他标记物的升高可能是非特异性的，例如CA19.9，CA72.4[2]。

五、生物学诊断

突变基因克隆的血清评估技术已被用作潜在的肿瘤活性的标志物。在此背景下，液体活检技术已得到证明。循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA可作为一种个性化的方法，在初始评估中发挥作用。随访通过检测循环血清遗传肿瘤负荷进行。

个性化方法的主要限制与成本和当前潜在的不可估量的收益有关。

尽管循环肿瘤细胞通常与CRC预后不良相关，但其在临床实践中的应用尚未得到证实。同样，循环肿瘤DNA指导治疗的有效性仍在研究中。

六、影像学诊断

在确诊结直肠癌时或随访期间的影像学研究可提高肝转移的检出率。成像是第一步，无论治疗状态或临床和实验室结果如何。

七、方法

1、超声检查

由于传统的超声检查与其他检查相比性能较差，故目前不推荐常规超声检查作为结直肠肿瘤患者的唯一肝脏检查。

然而，许多团队交替使用肝脏超声（US）和CT进行疾病检测，以减少患者因重复的CT扫描而暴露于辐射的情况。

2、超声造影

引入具有静脉对比的超声可以通过允许以下方式改变这种趋势：与常规超声相比，它可以识别更多的肝转移并且强调对局灶性肝损害特征的特异性。

最近的研究已显示出与计算机断层扫描相似的结果，在一些治疗中心已被采用作为CT的替代方法，非辐射暴露是主要的收益。

它的主要局限性是对小于1.0cm的病灶的敏感性，增加了该方法固有的局限性，例如肥胖，肠内气体介入和操作经验等。

3、CT检查

计算机断层扫描的优势包括其快速的成像采集，相对成本低廉，此外还可以检测出肝外转移病灶，例如肺和淋巴结。

门静脉分期是CT检查肝转移的理想时间。采集的厚度对于较小的肝脏病变非常重要，从2.5mm到3.7mm，与5mm相比，效果更好，敏感性更高。

然而，当使用较薄的扫描层次，发现肝脏病变的检测没有改善，理想厚度为2–3mm。
该方法的主要缺点是暴露于辐射下以及难以描述小于1.0cm的损伤。

4、正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）

由于正常肝组织的高代谢活性，正电子发射计算机断层扫描（PET-CT）可能无法用于评估肝内病变，尽管该方法可以在放射学上识别出肝外隐性疾病，而且这是其最大的适用性，改变治疗计划的病例多达24％。

然而，这种分期试验的价值一直受到质疑，因为其结果似乎并未像最初报道的那样频繁改变手术管理[3]。

PET-CT的主要局限性在于其检测小于1.0cm的病灶和粘蛋白含量高的病灶以及接受新辅助化疗的患者病灶检测的敏感性较低。化疗后的敏感性为60-70％，而未接受过化疗患者的敏感性为90％。

PET与PET-MRI相结合由于较低的辐射暴露和较好的组织磁共振成像对比，比PET与CT相结合更好。

添加到PET中的MRI扫描是对结直肠癌肝转移诊断的一种补充，因为它对PET缺陷有更好的敏感性和特异性，这是对肝脏小病灶的检测和表征以及化疗后病灶的评估。

5、磁共振成像

根据meta分析，磁共振成像是结直肠癌转移患者肝脏最敏感的成像方式，尤其是对于小于1.0cm的病变（敏感性为88.2％，平均特异性92.5％）。

尽管如此，仍有许多机构使用计算机断层扫描作为主要的成像方式，仅在对于CT无法确定所观察到的病变，并选择最适合进行手术切除的患者以及准确检测病变数量，磁共振成像是需要的。

计算机断层扫描是常规肝脏检查的主要方法，这是由于与磁共振成像或PET相比，外科医生对该方法的熟悉程度更高，其实用性也更大。计算机断层扫描在病变检测方面显示出高性能，特别是由经验丰富的放射科医生操作时这种性能更为突出。

实际上，对于新诊断为结直肠癌肝转移的患者，在CT阴性的情况下磁共振成像对于疾病的诊断率是很低的，但对于存在不能用CT显示的小病灶，磁共振成像稍有优势。

6、特定肝胆造影的磁共振

特定的肝胆造影剂在动脉、门静脉和延迟期，均具有与通常的钆剂有相似的细胞外效果，以更好地描述病变，提高其检查特异性。

使用特定的肝细胞造影剂(如钆塞酸)进行磁共振成像，比使用常规的细胞外造影剂进行磁共振成像显示出更高的敏感度，约为92-98%。

对于新诊断的结直肠癌患者来说，术前断层扫描是一种有效的评估肝脏病变的方法。

由于其在肝胆期的低信号，在血管附近的局部扩散序列中鉴定出的小病变的评估中也有优势，而在常规的造影后共振中，高血管信号常常掩盖了这些小信号。

虽然特定肝胆对比的磁共振成像显示不同成像方式之间的成本更高（PET除外），但由于可以通过更精确的分期来避免其他治疗和不必要的外科手术，因此最终可以节省成本。用钆塞酸进行磁共振成像可以被认为是评估结直肠肝转移的一线方法，尤其是对于那些可能接受手术的患者。

7、术中超声

术中超声是用于检测局灶性肝损害最灵敏的成像方法，有专门的章节针对此描述。

八、结直肠癌肝转移的典型表现

结直肠起源的转移性肝损伤表现出多种多样的外观，但CT中的典型表现具有相同的低密度特征，而正常肝实质处于非对比期，这是由于病变内缺乏糖原以及恶性瘤形成中通常观察到的细胞外空间中水含量的相对增加所致。

然而，在存在肝脂肪变性的情况下，由于脂肪的存在对肝组织的低衰减作用，转移灶可能是等密度的或高密度的。

异质性是由于粘液、纤维化和钙化的存在和比例的不同而导致的CT扫描上转移性肝脏病变的外观表现。在初步评估中，约11％的结直肠癌转移可能伴有钙化，在非对比阶段其特征更好。

在动脉期出现外周环形增强是对非肿瘤炎症模式和周围血管增生的反应。

转移性肝病灶也可能在随后的造影后阶段出现向心性充盈，需要与肝血管瘤鉴别，肝血管瘤通常表现为外周不连续强化和完全充盈，而后者的强化区域密度与同一采集期的主动脉相似。

在MRI中，相对于T1序列中的相邻肝实质和T2序列中的高强度，结直肠癌肝转移通常定义不清，具有中等的低信号，常表现为中心区域无填充物，提示坏死。尽管最常见的模式是均质性低信号，但肝胆对比造影显示肝转移瘤的周围强化和中心高信号周围低信号的病灶外观。

影像学检查对于区分转移灶与良性病变至关重要，因为每种转移瘤都具有典型的表现。肝转移瘤的诊断通常可以排除囊肿、肉芽肿性钙化、血管瘤、局灶性结节性增生、脂肪含量高的腺瘤，局灶性脂肪变性和灌注改变。

九、特殊情况

1、小的肝脏病变

小的肝脏病变被定义为小于15mm的病变，即使在已知的肝脏肿瘤患者中，良性病变的可能性也很高。

一项评估原发性肿瘤患者直径小于10mm的肝脏病变的研究发现，恶性肿瘤中结直肠癌患者占14％。

在评估这些病例时，与以往影像学研究的比较是最有用的策略，因为稳定性超过12个月表明存在良性，新病灶的出现增加了对恶性肿瘤的怀疑。

当需要立即显影时，磁共振成像是评估在最初的CT研究中检测到的小的肝脏病变的下一步。在影像学研究中对微小不确定病变的密切监测是至关重要的。

根据美国放射学院（2017）的指南，对于结直肠肿瘤等高风险患者，小于1.0cm的损伤和无法通过影像学表征的损伤应在术后3-6个月进行磁共振成像随访。

2、新辅助化疗影像检查

与化学疗法相关的脂肪变性和脂肪性肝炎的可能性得到了强调，因为它发生在使用伊立替康和奥沙利铂后。另一种可能导致化疗后评估混乱的情况是与奥沙利铂等药物相关的肝硬化，并且不应将其与化疗过程中出现的新病灶相混淆。磁共振成像是评估新辅助化疗治疗的结直肠癌转移患者的首选方法，其敏感性约为85.7％，这主要是因为在存在脂肪变性的情况下，它对图像质量的影响不大。

具体而言，在存在脂肪变性的情况下，尤其是在转移灶小于1cm的情况下，肝胆磁共振已被证明优于CT。

CT是MRI的最佳替代方法，因为PET在评估减少转移性病灶的大小、降低肿瘤细胞的代谢活性和存在坏死方面性能较差。CT的敏感性较低，这是由于在化学疗法诱发的脂肪变性中，肝实质的低衰减和肝脏增强程度的降低，从而导致了实质对比的降低。

在治疗后CT扫描中识别出新的低衰减或高衰减病变可能代表在预处理检查中由于等密度而被忽略的病变，现在由于脂肪变性而被观察到，模拟了化疗期间疾病的进展。

十、最终建议

根据美国国家综合癌症网络（NCCN）、欧洲肿瘤学医学会欧洲和巴西指南的建议，计算机断层扫描应作为诊断原发病变时和无肝损伤的患者随访期间的初步评估方法。[4]。

超声静脉造影作为近期的替代方法，其效果似乎与CT相似，已被一些治疗中心采用。

常规的磁共振或肝胆造影是保留用于在脂肪变性、术前肝评估和化疗后评估的背景下更好地显影CT上未定病变（特别是小病变）的方法。

特异性肝胆造影剂也可以在术前通过检测肝脏病变的最大数量来优化手术方案。

当CT和MRI无法区分残留或复发性病变时，PET和CT或MRI结合在术后患者或放射消融后患者的肝脏评估中发挥作用。

逐步完成检查，在肝脏影像学上评估相关治疗的可能性和患者的治疗是影像学最合理、最适当的使用方法。

十一、参考文献

1. SiegelRL,MillerKD,JemalA.Cancerstatistics,2016.CACancerJClin.2016;66(1):7–30.

2. Nicholson BD, Shinkins B, Mant D.Blood measurement of carcinoembryonic antigen level for detecting recurrence of colorectal cancer. JAMA. 2016;316:1310–1.

3. Moulton CA, Gu CS, Law CH, etal. Effect of PET before liver resection on surgical management for colorectal adenocarcinoma metastases: a randomized clinical trial. JAMA. 2004;311:1863–9.

4. BensonAB3rd,VenookAP,Al-Hawary MM, et al. NCCN guidelines insights: colon cancer, version 2.2018. JNatlComprCancNetw.2018;16(4):359–69.