一个家族半个世纪95人得了癌症，林奇综合征的魔咒能被打破吗？

林奇综合征是一种常见的遗传性肿瘤综合征，占所有结直肠癌和子宫内膜癌患者的3-5%。林奇综合征的发现的得益于医生和患者的紧密合作。

1895年“癌症遗传学之父”的Dr. Warthin发现他的女裁缝整天闷闷不乐，仔细询问之后发现她的曾祖父和父亲的兄弟姐妹有8个人死于癌症（图1）。她认为她的家族受到了诅咒，她很恐惧却又无能为力，害怕有一天厄运也会降临在自己的身上。不幸的是她真的是如自己所料，最终死于子宫内膜癌。1966和1971年林奇教授先后报道了这个家族650余名成员的信息，这其中有95人已经罹患癌症，包括结直肠癌、子宫内膜癌、胃癌等。研究者通过科学分析找到了这个疾病的遗传规律。1984年，这个疾病被正式命名为林奇综合征，以表彰林奇医生在该领域做出的卓越贡献。再到后来科学家们终于明确了致病的原因，也找到了干预的方法。

虽然这是个遥远的故事，但是实际上林奇综合征导致的悲剧每天都在发生。图2是本团队近期诊治的一个家系，三代人中有11例癌症，以结直肠癌和胃癌为主。因此，认识这个疾病非常重要，在生物医药技术发到的今天，我们完全有可能打破林奇综合征的魔咒。在我们前期的一篇文章中，我们帮一例非常年轻的晚期林奇综合征患者取得非常好疗效的同时，成功的帮他母亲发现了非常早的肿瘤。这样的例子还有很多！

什么是林奇综合征（Lynch Syndrome）

林奇综合征既往也称遗传性非息肉病性结直肠癌（HNPCC），是一种呈常染色体显性遗传的家族性肿瘤综合征，是由一组被称为错配修复基因（MMR基因）其中之一突变引起。家族中异常基因携带者早期发生结直肠癌（平均年龄44岁），子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌等其它部位的恶性肿瘤亦明显高于正常人群。

为什么要关注林奇综合征？

对患者本人而言，遗传性肠癌患者发生多原发结直肠癌（其他位置的肠癌）及多原发肠外癌（如子宫内膜癌、泌尿生殖系肿瘤、小肠癌等）的风险显著增加，确定是否为林奇综合征能够指导治疗和随诊，及早发现和处理再次发生的肠癌或其他相关肿瘤，从而改善预后。

对遗传性肠癌患者的家属（一、二、三级亲属）而言，发生肠癌及遗传性肠癌相关肿瘤的风险显著高于普通人群，并且发病较年轻，进行必要的遗传筛查及肠癌相关肿瘤的筛查能早期发现癌前病变，早期干预，从而改善预后。

举三个比较典型的案例：

案例一

男性74岁患者，5年前因小肠中午在外院手术；术后一年因为腹痛，再次到该院复查，发现乙状结肠癌，再次手术时发现除乙状结肠之外横结肠也存在肿物，切除后均证实为结肠癌；第二次手术后一年，患者再发腹痛，再次复查，发现升结肠癌；第三次行手术切除；术后不到两年，患者再次因为腹痛入院，发现降结肠癌，最后把结肠全切了。患者后来到我院就诊行林奇综合征的筛查，诊断为林奇综合征。案例中的患者就是一个典型的遗传性大肠癌患者（林奇综合征），如果第一次发现肿瘤的时候能认识到这一点，做完手术密切访查或者预防性切除全结肠，就有可能避免肠癌的再次发生。

案例二

男性26岁患者，因腹痛来院就诊，肠镜发现升结肠癌，CT检查发现腹盆腔多发种植转移；追问家族史发现其母亲7年前曾患结肠癌，外院手术治愈。对该患者行林奇综合征的筛查，最后诊断为林奇综合征。但是因为腹腔已存在广泛的转移，患者失去手术机会，只能进行姑息化疗。这是非常令人遗憾的事情，如果其母亲就诊的时候医生对这个遗传性肠癌有深刻的认识，并推荐家属进行定期筛查，这种悲剧完全有可能避免。

案例三

女性55岁患者，体检发现了结肠癌，追问患者的病史，6年前曾患过子宫内膜癌；有明显的家族史，其女儿有子宫内膜癌病史，侄子有结肠癌病史。我们考虑患者高度可疑为林奇综合征患者，手术后的基因检测也证实了这一点。对家属进行高危癌种的筛查，结果发现小女儿有结肠绒毛状腺瘤（癌前病变），给予肠镜下的息肉摘除，并建议1-2年复查肠镜及其他相关检查。该案例也是一个典型遗传性大肠癌，因为及时地诊断，及时地发现和治疗了亲属的癌前病变，并且为她制定了不同于其他散发性肠癌患者的复查方案。

确诊为林奇综合征应该怎么办？

这是一个比较复杂的疾病综合征，建议到有丰富诊治经验的团队就诊。林奇综合征在术前治疗、手术切除范围、预防性手术、术后辅助治疗、化疗方案的选择、随访和家族风险管理方面都完全不同于普通的结直肠癌。因此需要专业、全程和系统的管理。

林奇综合征患者的肠道切除范围是手术前需要决定的一个重要问题。因为林奇综合征患者异时性第二原发癌的风险随着时间的推移而显著增加。因此，理论上切除更大范围的肠管能降低异时性第二原发癌的风险。但是目前肠管切除范围目前仍有争议。我们建议应该根据患者的年龄、基因型、随访的依从性、预计术后的排便控制能力及患者的意愿综合考虑并个体化决定切除范围。未接受扩大切除的患者应严格按照计划密切肠镜随访。

为了降低子宫内膜癌以及卵巢癌的风险，对于35岁以上没有生育要求或者绝经后的林奇综合征的女性患者，可以考虑采取预防性的子宫和/或卵巢切除。

林奇综合征患者的治疗主要靠手术、化疗、放疗和免疫治疗等手段组成的综合性治疗。值得注意的是，免疫治疗是林奇综合征（分子分型表现为MSI-H/dMMR）的特效药物，不管在术前治疗或者晚期患者的姑息治疗都有非常重要作用。

最后，虽然林奇综合征终身患癌风险很高，但是对携带突变的健康人群，不建议进行预防性结肠切除。

亲属的筛查：

建议亲属20‐25岁时开始结肠镜检查，每隔1到2年复查一次。没有确定具体的上限，上限应基于个体的健康状况。从30‐35岁开始，每年可通过妇科检查、盆腔超声检查、CA125检测和抽吸活检的方法筛查子宫内膜癌和卵巢癌。监测胃癌时，推荐对突变携带者检查有无幽门螺旋杆菌并清除这些细菌。对于胃癌发病率高的某些群体，一些专家推荐每1到3年做一次上消化道内镜检查。目前不推荐监测其他林奇相关癌症，因为监测手段的敏感性和特异性低。

林奇综合征预后如何？

虽然林奇综合征复杂多变，筛查、诊断、治疗和随访比较复杂。但是总体预后比较良好。早中期患者预后由于普通结直肠癌患者。在免疫治疗尚未出现的年代，晚期的林奇综合征患者预后差于普通结直肠癌患者，但是免疫治疗为这类患者打开了一扇希望之窗。这类患者即使到非常晚期，免疫治疗都可能神奇般的让患者起死回生。

怎样判断自己有没有林奇综合征或其他遗传性肠癌的风险（哪些人需要接受筛查）？

理论上，如果一个人有三个或以上直系亲属（即父母、姐妹兄弟、子女）患有结直肠癌，那么他患大肠癌的机会是一般人的十倍以上。

以下人群需要接受遗传性大肠癌的筛查

Ø1) 50岁以下患有结直肠癌；

Ø2) 患有多原发结直肠癌或其它林奇综合征相关肿瘤（如子宫内膜癌、卵巢癌、胃癌、泌尿系肿瘤、小肠癌、胰腺癌、胆道癌等）；

Ø3) 直系亲属中有50岁以前发现的结直肠癌或者其它林奇综合征相关肿瘤；

Ø4)2位或2位以上亲属结直肠癌或者其它林奇综合征相关肿瘤；

Ø5） 健康个体肠镜下发现十枚以上息肉，或者患有硬性纤维瘤病；

Ø6） 病理特征及免疫组化染色怀疑为遗传性肠癌者。

如何进行林奇综合征的筛查和诊断？

对于已经患有大肠癌的患者，我们会对切下来的肿瘤进行免疫组化检测，初步判断有无蛋白缺失，如果发现缺失，再行相应的基因检测进一步明确。

对于符合上述特征怀疑患有遗传性结直肠癌的无症状的人群或者肿瘤组织检测有蛋白的缺失，我们建议接受遗传咨询，必要时抽外周血进行胚系突变检测。目前多用二代测序技术进行检测。该技术在灵敏度、准确度、覆盖度等方面显著优于传统的技术方法。

对于符合要求的疑似家系，我们团队长期有免费的检测项目帮助疑似者及其健康家属。

林奇综合征能否药物预防？

国外一项大型临床试验发现，林奇综合征患者每天服用600mg阿司匹林并至少持续2年之后，大肠癌和其他林奇综合征相关癌症的发病率明显下降60%。目前的研究支持阿司匹林用于林奇综合征患者的化学预防性治疗，但用药剂量和用药时间尚未确定。

林奇综合征患者及家属怎样接受随访和筛查？

和散发性大肠癌患者一样，林奇综合征患者术后一样要接受随访和复查。但不同的是，因为遗传性大肠癌患者再次发生肠癌的概率高，并且时间最短可以为11个月（也就是11个月前检查没问题，11个月后再次检测发现肠癌），所以我们建议遗传性大肠癌患者每1-2年复查一次肠镜。另外因为遗传性大肠癌是一类综合征，除了肠癌，其它类型的癌症发生概率也会高于普通人。所以复查主要分为两个部分：对肠癌的复查，对肠外癌的复查。

林奇综合征患者相比普通人群，结直肠癌(10%–80% vs. 5.5%)、子宫内膜癌(16%–60% vs. 2.7%)、以及胃癌、卵巢癌等肿瘤风险显著升高。专家组对不同突变类型（MLH1/MSH2, MSH6, 和 PMS2）的患者制定了不同的随访建议。例如，携带MSH6和 PMS2突变的个体到70岁时患结肠癌风险为10%-22%，而携带MLH1和MSH2的风险为40%-80%。

如果确定是MLH1或MSH2突变的林奇综合征，建议在20到25岁或比家族中已诊断最年轻的患者早2到5年开始行肠镜检查，且无论是哪种情形开始，建议每1到2年重复。MSH6突变携带者应该在30到35岁时开始结肠镜检查，PMS2突变携带者应该在35到40岁时开始结肠镜检查。当然，依据已发病家族成员的年龄，在某些家族中筛查应该提早开始。建议对MSH6突变携带者直到40岁，PMS2患者直到50岁每2-3年进行一次筛查，以后每1-2年行一次肠镜检查。

林奇综合征女性患者患子宫内膜癌与卵巢癌的风险加剧（分别高达60%和24%）。对相关症状（如不规则子宫出血等）应该提高警惕。目前还没有清晰的证据支持对妇科肿瘤进行常规的筛查。每年一次子宫内膜活检是MLH1或MSH2突变携带者的一种选择。因为没有被证明有足够的敏感性和特异性，不支持常规行经阴道超声或血清CA125检查。

林奇综合征患者在不同的人群中患胃癌及小肠癌的终身风险差异很大，目前还没有清晰的数据支持对林奇综合征患者进行胃癌、十二指肠癌、小肠癌的筛查。对非MLH1或MSH2突变的患者，建议这些患者从30-35岁开始每3-5年行延伸到十二指肠或空肠的食管胃十二指肠镜检查。

对MLH1或MSH2突变的携带者应考虑在25-30岁时开始每年行尿液检查，筛查尿路上皮癌。目前针对林奇综合征患者易发的中枢神经系统肿瘤及胰腺癌尚没有更好的筛查方法，建议行定期的体检。

有没有办法解除家族的魔咒？

对于携带林奇综合征相关基因致病性变异的患者可以通过第三代试管婴儿技术帮助其家族解除林奇综合征的魔咒。通过采用辅助生殖技术与植入前遗传学诊断技术相结合，对胚胎进行了筛查和筛选，将不存在该致病变异的胚胎移植入母亲子宫，最终生育出不携带致病变异的宝宝。本团队也与多个生殖中心合作，帮助数位年轻患者实现其梦想。