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学术前沿

免疫检查点抑制剂(PD-1单抗)耐药的克服策略

发表者:刘小军 人已读


甘肃省人民医院放疗科刘小军





免疫检查点抑制剂(ICI)已成为恶性肿瘤非常重要的治疗手段。T细胞介导的免疫反应包含一系列事件的组合反应,涉及多条兴奋性信号通路和抑制剂信号通路的相互作用,前者引发针对外来抗原的适应性免疫,后者避免了自身免疫的发生。抗原特异性T细胞识别抗原递呈细胞递呈的抗原和MHC复合物之后,相继经历初始的克隆选择阶段、启动阶段和激活阶段。另外,对于T细胞的完全激活效应,T细胞和抗原递呈细胞两者协同刺激分子的相互作用必不可少。T细胞激活和增殖之后,可以顺着化学因子介导的浓度梯度到达特定部位。效应T细胞在识别相同抗原之后,可释放γ -干扰素(IFN-γ)和其它细胞因子,引发细胞毒效应和抗肿瘤效应。肿瘤细胞被清除后,记忆性T细胞得以形成,并保持静默状态,直至相同抗原重新暴露。在生理状态下,免疫检查点在T细胞激活引发的炎症反应中发挥负性调控作用。很多恶性肿瘤通过上述机制避免免疫杀伤,而免疫检查点的抗体则可以阻断这种负性效应,发挥抗肿瘤效应。

当前,共有七个ICI经过美国批准上市,包括一个细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4单抗(伊匹木单抗), 三个程序性死亡分子(PD-1)单抗(纳武利尤单抗、帕博利珠单抗和 Cemiplimab), 以及三个程序性死亡配体-1PD-L1)单抗 (阿替利珠单抗、德瓦鲁单抗、Avelumab)。肿瘤免疫治疗历史上一个非常重要的里程碑在于肿瘤缓解率的提高往往可以转化为生存期的延长。与之相对应,一些免疫新药临床试验的生长曲线出现了长拖尾效应。然而,ICI治疗恶性肿瘤真正能够获得缓解的比例并不高。肿瘤突变负荷、微卫星状态、PD-L1的表达水平及肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)的水平均可影响ICI的疗效。如今,肿瘤免疫治疗领域的巨大挑战正是来自于ICI复杂的耐药机制,以及针对不同耐药机制的克服策略。

根据ICI耐药发生的时机,可以分为原发性耐药和获得性耐药,前者指使用免疫检查点抑制剂之后从未出现缓解的情况,后者指初始缓解之后出现的肿瘤进展现象。免疫新药的耐药现象也可以分为内源性耐药和外源性耐药。内源性耐药指源自肿瘤细胞本身的改变引起的耐药,如免疫识别过程改变、细胞信号通路改变、基因表达改变、DNA损伤修复反应等;外源性耐药指外界因素影响了T细胞激活的所有过程。以下分述各种耐药机制的研究进展和克服策略。


当前克服ICI耐药的研究尚处于初始水平,无法达到针对不同机制,一一对应、各自攻破的的高度。联合治疗策略有助于提高肿瘤组织免疫原性,提高DC抗原递呈能力,改善CTL细胞的细胞毒作用,减轻T细胞耗竭发生,降低或延缓耐药发生。以下从临床角度分别叙述克服ICI耐药的研究进展。

1 “双免”疗法

两种不同机制ICI的联合使用有助于克服耐药,提高疗效。在恶性黑色素瘤的研究中,“双免”联合优于单一药物[44]。抗CTLA-4和抗PD-1治疗两者发挥作用的时相不同。抗CTLA-4 单抗在T细胞启动阶段发挥作用,而抗PD-1 抗体则在效应阶段的后期重新激活T细胞,发挥作用。另外,抗CTLA-4 单抗有助于清除肿瘤微环境中的Treg,扩展肿瘤抗原识别范围,增强CTL介导的抗肿瘤效应[45]

2 与化放疗联合

传统的抗肿瘤手段化疗和放疗亦具有重要的免疫调节作用。联合化疗和放疗是克服ICI耐药的重要策略。化疗可以杀灭或损伤肿瘤细胞,增加肿瘤抗原释放,有助于提高肿瘤对ICI治疗的敏感性;化疗有助于清除骨髓来源巨噬细胞、Treg和肿瘤相关巨噬细胞,三者是非常重要的免疫抑制细胞[46]。如在结肠癌肿瘤模型研究发现,环磷酰胺可以清除Treg,并和ICI产生协同抗肿瘤效应;阿霉素可清除骨髓来源巨噬细胞,增加ICI乳腺癌的疗效;胶质母细胞瘤的研究也发现,清除免疫微环境之中的免疫抑制细胞,有助于提高ICI的抗肿瘤效应。化疗药物也可促进T辅助细胞Th1/Th2的转变,增强CTL的活力。在肺癌临床领域,ICI联合化疗取得了不俗的成绩,帕博利珠单抗联合化疗都优于当前的标准治疗方案[47, 48]

放射治疗联合免疫治疗也具有广阔的应用前景,是未来抗肿瘤治疗研究热点所在。放射治疗也可促进肿瘤抗原释放,提高肿瘤微环境的炎症反应水平,有利于ICI发挥作用。放疗有助于DC的活化,增加炎性因子的释放,促进TIL向肿瘤组织趋化[49]。放疗引起的肿瘤细胞损伤促使局部肿瘤抗原的释放,发挥“原位疫苗”或“个体化疫苗”的功效[50]。局部肿瘤回缩引起的全身抗肿瘤免疫反应称为“远隔效应”,具有重要的意义,值得深入研究。放疗与免疫治疗的联合存在多种模式,例如序贯抑或同步,也包括不同的治疗时机和剂量分割方式等[51]。一些临床试验正在探索放疗联合ICI治疗晚期恶性肿瘤的疗效[52]

3 与肿瘤治疗疫苗联合

肿瘤治疗疫苗,如DC疫苗和多肽疫苗,可以促进抗原递呈反应和T细胞免疫反应的启动,有助于将“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤,延缓和克服耐药[53]。肿瘤治疗疫苗的研发是实现个体化免疫治疗的重要途径。NY-ESO-1疫苗在一小部分患者中尚可巩固免疫记忆[54]。未来肿瘤治疗疫苗成功研发取决于更多泛肿瘤抗原的发现和鉴定。

4 与共刺激分子类似物或拮抗剂联合

T细胞和抗原递呈细胞表明的共刺激分子有促免疫和抑制免疫之分。ICI联合促免疫的共刺激分子类似物,有助于放大抗肿瘤免疫反应,克服ICI耐药发生。这些分子如ICOS (诱导性T细胞共刺激分子), OX40CD134)、CD28TNFRSF9 (4-1BB 受体或 CD137) 、糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白等。一些共刺激分子还可促进CD8+T细胞的增殖和抗肿瘤免疫效应,抑制Treg的抑制效应[55]。另外一些共刺激分子,如TIM-3TIGITLAG-3等,可发挥抑制抗肿瘤免疫反应的作用。靶向这些抑制性共刺激分子的新型ICI,有助于避免T细胞耗竭[56]ICI联合共刺激分子类似物或抑制剂具有广阔的转化前景。

5 与分子靶向药物联合

ICI联合各种不同作用机制的分子靶向药物,有助于提高疗效,延缓和克服耐药。例如,VEGF不仅介导肿瘤血管新生,也可抑制DC成熟,减弱T细胞的浸润,发挥免疫抑制效应,VEGF抑制剂贝伐珠单抗则具有重要的免疫正向调节作用。ICI和抗血管生成治疗的联合具有坚实的理论基础和广阔的应用前景[57]。针对原发性肝癌的研究体现了这种组合的巨大潜力。ICI联合BRAF抑制剂、MEK抑制剂及EGFR抑制剂也取得了协同抗肿瘤效应。新近研究显示,一些信号通路异常活化与ICI耐药相关,如PI3K-AKT-mTOR通路、HIF通路、JAK/STAT通路和 Wnt/β-catenin信号通路等。表观修饰可以改变免疫调节相关基因的表达水平,影响抗原处理和提呈过程,介导免疫逃逸反应。去甲基化制剂可使一些免疫相关基因重新表达,具有一定的抗肿瘤治疗价值,特别适合用于联合ICI[58]

ICI联合TGF-β抑制剂、IDO抑制剂和巨噬细胞抑制剂,有利于逆转抑制性免疫微环境,延缓耐药发生。 此外,联合溶瘤病毒、过继性自体细胞回输等,也具有重要的理论意义,部分组合正在进行临床前水平的探索[59]

6 粪便细菌移植技术

肠道菌群也可作为辅助手段选择用于和ICI的联合治疗。目前已知饮食可以影响肠道菌群的组成,纤维素的摄取可以提高宿主免疫反应水平,增加ICI的疗效。一些益生菌可以重塑肠道菌群,被用于和ICI的联合治疗。研究表明,粪便细菌移植有望克服裸鼠肿瘤对ICI的耐药[60]。一个期临床试验以对ICI耐药的胃肠道肿瘤为研究对象,拟探索粪便活菌移植对再次跨线使用ICI的增效作用(NCT04130763)。

小结

本文讨论了ICI引起耐药的可能机制和逆转策略。ICI有可能在小部分患者获得持久的临床疗效。为了减少耐药,多种治疗策略的联合有助于减少或延缓耐药发生。分子标志物检测对于预测ICI的疗效至关重要。当前使用的疗效标志物主要包括PD-L1表达、TMBTILMSI-H等。然而,由于抗肿瘤免疫反应的复杂性,以及肿瘤存在的巨大异质性,疗效的预测和标志物的筛选依旧困难重重,面临较大的挑战性。全基因组测序和表观遗传分析有助于更好地选择优势人群,进行个体化的精准治疗。另外,治疗前后肿瘤组织和外周血的检测有利于发现有价值的靶标。

免疫反应的全过程都可以介导抗肿瘤效应的逃逸。影响ICI疗效和耐药的主要因素既包括宿主免疫组分特征,也包括肿瘤本身的特征以及外部因素的影响,如微生物组。免疫新药耐药的发生机制尚不明确。肿瘤免疫原性的改变、免疫微环境的改变、免疫识别和结合过程的异常改变,以及癌细胞信号通路改变等,都不同程度参与ICI耐药的发生。

ICI耐药的逆转研究目前尚处在初级阶段。一些研究表明,增加肿瘤组织免疫原性,促进T细胞启动免疫反应,克服T细胞耗竭,改善肿瘤组织微环境,增加T细胞向肿瘤组织的趋化,调节肠道菌群的组成等,有助于ICI耐药的克服。充分利用不同治疗策略之间的协同效应,进行联合治疗,是当前降低或延缓ICI耐药的可行举措。临床实践中,可以考虑将免疫新药和其它治疗策略进行联合,包括化疗、放疗、各种分子靶向药物、巨噬细胞抑制剂、细胞因子抑制剂、病毒疗法及肿瘤疫苗等。探索肠道菌群对ICI疗效影响的临床研究正在进行当中。相信随着恶性肿瘤的免疫治疗及耐药机制探索的不断深入,未来越来越多的患者将会从免疫治疗中获益。

 

参考文献(略)


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本文仅供健康科普使用,不能做为诊断、治疗的依据,请谨慎参阅

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发表于:2021-02-25 23:52

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