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学术前沿

免疫检查点抑制剂治疗恶性肿瘤引起的超进展现象分析

发表者:刘小军 人已读


前言

免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)具有独特的作用机制和不良反应[1],深刻改变了恶性肿瘤的治疗现状。ICIs的疗效产生模式明显不同于细胞毒药物和分子靶向药物,除了延迟出现的肿瘤退缩、更持久的生存获益、以及假性进展之外,还有一种特殊的肿瘤进展类型,称为超进展(hyperprogressive disease, HPD)HPD是一种肿瘤加速生长现象,多见于使用了ICIs的晚期癌症患者,往往伴有严重的生活质量下降和极差的预后(见图 1)。HPD出现对当前ICIs的疗效评价体系提出了新的挑战。近期,一些研究对ICIs所致HPD的发生、临床相关性以及分子机制等进行了富有意义的探索。本文将聚焦ICIs所致HPD领域的研究现状和最新进展。甘肃省人民医院放疗科刘小军

1 HPD的发现

在一些头对头比较ICIs和标准化疗的临床试验中,出现了两条生存曲线的“交叉”现象,这些研究包括非小细胞肺癌NSCLC)的CheckMate 057[2]CheckMate 227[3]、头颈部鳞癌的CheckMate 141[4],尿路上皮癌的Keynote 045[5]IMvigor 211[6],以及胃癌Keynote-062研究[7]。接受ICIs的患者早期发生的肿瘤快速进展,被认为是发生这种“交叉”现象的原因所在[8]Champiat 及其团队[9]基于肿瘤生长比率(tumor growth rate, TGR)和肿瘤生长速率(tumor growth kinetics, TGK)两个指标,首次报道了HPD现象。此后,一系列的研究应用以上方法评估了HPD的发生。

1.2 HPD的评估

当前,HPD的评估绝大多数以TGRTGK为基础。TGR的计算以RECIST 1.1标准为基础,计算多个时间点靶病灶最大单径之和的变化,并使用自然对数进行校正而得。TGK的计算与TGR类似,也观察靶病灶最大单径之和的变化情况,但不予对数校正。HPD则被定义为与使用ICIs前相比,首次评估时靶病灶的TGRTGK > 2[10]。与当前使用的RECIST 1.1标准相比,HPD的评估需要在更早的时间点(基线状态之前4~6周)获得肿瘤负荷的数据,用以第一次TGR的计算。然而,以上HPD的评估方法仅限于肿瘤的靶病灶,而没能考虑到非靶病灶的出现和变化。

在实际临床实践中,基线水平之前的CT扫描资料经常难以获得;患者在一线治疗之前没有临床可检测到的肿瘤生长,没有肿瘤最大单径可供计算,无法计算TGRTGK。因此,有学者将快速进展作为HPD的替代指标。快速进展(fast progression, FP)被定义为治疗开始6周内,靶病灶最大单径增大超过50%(一般意义上的进展为靶病灶最大单径超过30%),或在12周内由于肿瘤进展死亡[11]。另外,至治疗失败时间(time-to-treatment failure, TTF) 短于两个月也被认为是评估HPD的替代指标[12]。然而,如果使用替代指标快速进展,则有可能将假性进展误认为HPD,因为假性进展的肿瘤最大单径也可能超过50%;或者本该是HPD的患者(TGRTGK > 2),因不能满足快速进展的标准(靶病灶最大单径 > 50%)而遗漏;再者,使用这些替代指标时,无法动态反映ICIs对肿瘤生长的影响。


2 HPD的机制探索

当前,HPD的发生机制依旧不清。一些研究从不同角度试图阐明HPD发生的内在机制。这些探索性研究对于明确HPD的分子机制具有重要意义。一个包含多种肿瘤的研究表明,鼠双微体(murine double minute homolog-2, MDM2)基因扩增与HPD的发生相关[10]。业已证明,MDM2可抑制P53活性,而IFN-γ可增加MDM2的表达,进一步抑制P53的活性[20]。而Peng W[21]的研究表明,ICIs可增加肿瘤部位IFN-γ的生成,因此推测IFN-γ-MDM2-P53轴有可能介导了HPD的发生。在一项小鼠模型研究中[22]感染了结核杆菌的PD-1敲除小鼠产生了超量的IFN-γ,导致了小鼠的死亡。这个研究从另一项角度证实了PD-1阻断和IFN-γ分泌的关系,这个结论仍然缺乏临床研究的佐证。

HPD发生前后可能会发生有意义的基因表达改变。一项研究观察了一例肾透明细胞癌和一例食管癌患者,这两例患者在使用ICIs之后发生了HPD,通过分析发生HPD前后分子改变,发现一些抗原处理基因的表达出现了下降,IGF-1ERK/MAPKPI3K/AKT通路活性上调,同时发现一些抑癌基因表达缺失,包括TSC2VHL [23]

如前所述,HPD的发生似乎与放疗相关。研究表明,放疗可通过多种途径导致肿瘤微环境的改变。如放疗可以上调血管内皮生长因子表达,促进肿瘤血管新生和肿瘤生长[24];其次,放疗也可以上调TGF-β的表达,进而抑制T细胞和DC的活化[25-27]PD-1阻断导致的其它免疫检查点的上调有助于免疫逃逸的重新出现,加速肿瘤生长[28]

免疫微环境的改变与HPD的发生关系最为密切。IgG型单抗的Fc段与巨噬细胞对应的受体FcγR的结合会引发ADCC效应,并因此消耗巨噬细胞和NK细胞,从而降低细胞免疫水平,促进肿瘤的进展[29]。一项恶性黑色素瘤的体内研究发现,敲除小鼠FcγR可以增强PD-1单抗的抗肿瘤效应,直接证实了FcγRICIs的疗效相关性[30]。另一项研究在NSCLC患者探索了Fc/FcR相互作用介导HPD发生的机制。104例发生了HPD的患者肿瘤组织中显示了M2 PD-L1+巨噬细胞的大量存在,后者通过耗竭PD-1单抗,并分泌IL-10介导HPD的发生[14]。上述两个研究分别从基础和临床角度证实了ICIs诱导肿瘤相关巨噬细胞改变,从而介导HPD发生的内在机制。

调节T细胞(Treg)具有高度的免疫抑制作用,在抗肿瘤免疫反应中发挥了负性调节作用。一项研究检测了接受ICI治疗前后的胃癌肿瘤组织,发现HPD患者肿瘤组织的Treg细胞数量增多[31] 另外一个关于胃癌的体外研究也表明,基因敲除Treg细胞的PD-1,或使用PD-1单抗阻断Treg细胞PD-1与配体的结合,发现Treg细胞的活性增加,肿瘤抑制效应增强[31]。从这些研究得知,PD-1+ Tregs很有可能介导了胃癌HPD的发生(见图2 )。


3 小结

HPD可以发生于几乎所有恶性肿瘤,与特定ICIs药物的种类无关。在临床实践中,HPD、一般意义的疾病进展,以及ICI所特有的假性进展三者的甄别具有重要意义。当前,TGKTGR是评估HPD的主要指标,快速进展和TTFHPD的两个替代指标。

ICIs所致的HPD的预测依然令临床医生充满疑惑。放射治疗、高龄和较大的肿瘤负荷在一些研究中似乎与HPD的发生相关。ICIs所致HPD的内在机制依旧不清。目前认为,肿瘤驱动基因的异常表达,肿瘤微环境的重塑,免疫细胞亚型的“漂移”,其它免疫检查点通路的代偿性激活等可能参与了HPD的发生。

也有学者对是否真正存在HPD,以及HPDICIs的关系提出了质疑,认为HPD只是ICIs治疗无效的情况下,肿瘤自然病程的体现,或者认为HPD并非ICIs所特有,其它治疗、甚至未经治疗的肿瘤也可以出现HPD现象[11, 17]。至于生存曲线的“交叉”现象,被认为是化疗药物发挥疗效比ICIs更快(至治疗响应时间短),而不是因为ICIs引发HPD所致[8]。鉴于此,在今后ICIs的前瞻性临床试验中,应该将HPD作为探索性指标加以分析,最终回答这些质疑。总之,HPD是一种全新的肿瘤进展方式,发生机制不清,临床相关性和预测因子有待进一步阐明。当前研究远未能揭开HPD的全貌,亟待未来进一步探索。

参考文献(略)


 


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本文仅供健康科普使用,不能做为诊断、治疗的依据,请谨慎参阅

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发表于:2021-02-26 00:09

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