伴巨大颈部淋巴结转移的下行性鼻咽癌远处转移风险高，如何提高治疗疗效？

资料显示全球范围内近一半鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma, NPC）发生在中国[1]，因难以早期发现和诊断，超过八成患者初诊时已经为局部区域晚期（以下简称局晚期）。在二维放射治疗时代，局晚期鼻咽癌的标准治疗是同期放化疗[2] 。随着调強放射治疗（Intensity-modulated radiation therapy, IMRT）技术的进步和普及，经综合治疗的患者局部控制率可达90%以上[3-9]，然而对淋巴结负荷较大（N2-3）的患者，远处失败率高的问题仍然没有得到显著改善[10]。据统计，约30-40%的N3患者治疗后会出现远处部位的转移[3,11]，并且出现转移的高峰时间在3年之内[10]。

从既往的研究中我们获知，淋巴结负荷大的患者（尤其是N3）是局晚期鼻咽癌中的一个特殊群体，淋巴结最大径大于6cm和伴锁骨上转移是两个独立预后因子。N3患者治疗后远处失败率高，生存时间短。Cheng等[12]发现3年DMFS率在N0-1、N2及N3亚组中分别为92%、84%和56%（P=0.003）。Liu等[13]的研究中N1-2患者的3年OS为85%，而在N3患者中则断崖式下降至58%（P=0.046）。

放射治疗作为一种局部治疗的手段，对于降低远处转移的作用十分有限，因此，对于这一群体的患者而言，化疗的参与显得更为重要，如何选择最佳的放化疗综合治疗模式来最大程度上降低远处转移是值得探讨的课题。

辅助化疗对大淋巴结负荷患者（N2-3）的潜在作用在于能进一步消灭微转移灶，从而降低远处转移的发生率以及延迟转移出现时间。然而两项早年和一项近期开展的关于辅助化疗的随机对照研究，均没有获得预期的结果。Rossi[14]等将229例患者随机分为单纯放疗组和放疗＋辅助化疗组，经6个周期的VCA（VCR, CTX, ADR）辅助化疗方案，两组RPS为（RT, 55.8％, RT + VCA, 57.7％, P =0.45），OS为（RT, 67.3％, RT + VCA, 58.5％, P =0.13），两组治疗失败的情况相似，而远处转移占了治疗失败原因的50％，另一项研究中Chi等[15]入组157例IV期（M0）的患者，辅助化疗方案为（DDP 20 mg/m²＋5-Fu 2200 mg/m²＋CF 120 mg/m²）×9个周期，放疗＋辅助化疗组和放疗组5年OS和RFS分别为60.5％和54.5％（P=0.5）及49.5％和54.4％（P=0.38），辅助化疗同样没有提高生存率。而马骏教授的研究[16]将同期放化疗作为对照组，研究组为同期+辅助化疗，也是迄今为止最大的一项关于辅助化疗的前瞻性III期研究，但遗憾的是，辅助化疗组仍然没有显示出获益。

事实上，作为金标准的同期放化疗也并非对所有局晚期患者都是足够的。来自香港的NPC-9901研究[17]入选的是T1-4N2-3M0患者，尽管对比单纯放疗，CCRT降低了局部复发率（92% vs 82%, P=0.005），但两组的无远处转移率DMFS（76% vs 73%, P=0.47）和OS（78% vs 78%, P=0.97）均未显示出差异。另一项台湾的研究[18]中，肿瘤负荷大的高危患者同样未从CCRT中获益（5年OS为55.8%和46.3%, P=0.176），但这组患者中低危亚群则获益显著（5年OS为83.2%和59.7%, P=0.004）。这些研究所存在的一个共同的问题是没有将患者根据不同危险因素进行分层。

不难理解，并非所有局晚期患者都会有相同的远处转移机率，原发灶T3/4的失败模式主要是局部复发，而颈部淋巴结N2/3的主要失败模式才是远隔部位的转移，我们认为，将患者根据淋巴结负荷进行分层后开展研究将更有助于选择出真正能从辅助治疗中获益的患者人群。

复旦大学附属肿瘤医院的回顾性分析结果显示，早年采用二维放射治疗时[19]，N3期患者单纯放疗疗效差，较早出现远处转移而死亡，但在局部控制率方面并未表现出与综合治疗的差异；单纯放疗、同期放化疗、诱导化疗+同期放化疗、同期放化疗+辅助化疗的5年总生存率分别为17%、51%、68%、71%（χ²=15.44, P=0.001），无复发生存率分别为83%、77%、88%、93%（χ²=2.34, P=0.505），无转移生存率分别为17%、54%、72%、80%（χ²=19.28, P=0.000）。对N3期患者而言，局部失败并非影响生存率的主要原因，提高化疗强度对降低远处转移率价值肯定，并有转化为总生存率获益的优势。多因素分析提示T分期、N分期及治疗方式均为OS及MFS预后因素，T分期、治疗方式为DFS预后因素，而T分期为RFS预后因素。随着IMRT的普及，局控率得到进一步改善，因而远处转移成为当前鼻咽癌治疗失败主要原因，尤其是N3期患者，其转移风险并未得到任何改善。项目申请人进一步的分析结果显示，在IMRT时代，辅助化疗显著改善了N3患者的4年无远处转移率（67.0%和80.3%, HR 0.413, 95% CI 0.194-0.881, p=0.022），并转化为了总生存率的获益（70.1%和85.6%, HR 0.398, 95% CI 0.187-0.848, p=0.017），且采用TPF和GP方案有优于传统的PF方案的趋势（89.3%，86.8%和71.6%, P=0.157），而辅助化疗完成的周期数则与疗效无显著的相关性[20]。我们认为，为降低远处转移的发生，辅助化疗对于N3期鼻咽癌是必要的。

但以上结果均来自于回顾性数据，患者的选择难免存在主观偏移，且除辅助化疗以外的其他治疗模式种类不统一，使得研究结论存在较多地不确定性，亟需通过前瞻性随机对照研究来予以验证。既往的研究显示，多药联合静脉辅助化疗毒性反应较大，患者的耐受性不佳，在INT0099研究中[1]，辅助化疗的完成率仅为55%，而马骏教授的研究中[16]完成率也仅为63%，完成率低将导致其价值被低估。

而维持治疗的作用在于可在肿瘤负荷达最小时继续增加细胞杀伤作用，减少微转移灶在局部定植的可能性，尽可能以及延长远处转移出现的时间及降低其出现的几率。尤以单药维持化疗能兼顾毒性以及疗效，将有望改善高远处转移风险患者的预后。然而在鼻咽癌中，维持治疗能否确切地降低远处转移及最佳的维持治疗方案目前没有共识。Zhang等的回顾性研究发现[21]，N3期鼻咽癌同步放化疗后采用替吉奥维持3年OS,DMFS,LRC和PFS分别为 86.4%,84.1%,97.7%和81.8%，显著优于历史数据。无独有偶，台湾的回顾性研究[22]同样发现对淋巴结＞6cm；锁骨上窝转移；颅底/颅内侵犯+颈部多发转移；颈部多发转移伴最大径4cm以上的高危患者采用口服替加氟维持治疗亦可显著改善OS和DMFS，甚至治疗后EBV-DNA转阴的患者采用维持治疗仍有获益。

相较于氟尿嘧啶类药物，吉西他滨在初治或复发/转移鼻咽癌一线化疗中的价值更为确切[23-25]，可显著改善生存，而采用吉西他滨维持治疗在其他肿瘤中已有先例，Brodowicz等[26]的研究中共352例IIIB/IV 期NSCLC随机接受吉西他滨单药（1250mg/m² d1,8，每21天为一周期）维持化疗或是最佳支持治疗，两组TTP分别为6.6月和5月（P<0.001），但两组OS无差别（P=0.195），维持组未显著增加3/4级毒性反应。另一项肺癌III期随机研究[27]更进一步比较了完成4周期一线GP（吉西他滨+DDP）方案化疗后最佳支持治疗、连续性（吉西他滨）维持治疗和转换性（厄洛替尼）维持治疗间的差异，最终结果表明PFS无论是连续性（吉西他滨）维持治疗组(中位时间, 3.8月vs1.9月; HR=0.56; 95%CI, 0.44-0.72; P<0.001)还是转换性（厄洛替尼）维持治疗组(中位时间, 2.9月vs 1.9月; HR=0.69; 95%CI, 0.54-0.88; P=0.003)均较最佳支持治疗组有显著提高,且毒性反应可耐受。因此对N3期鼻咽癌患者在标准诱导化疗+同期放化疗基础上采用吉西他滨单药维持化疗将很有希望通过远处转移风险来提高总生存率。

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