免疫相关性肺炎怎么破？实例来指导

免疫治疗是一把抗癌利刃，但其引起的免疫相关性副作用机制特殊，与其他治疗方式有明显不同，引起临床医生的关免疫相关性不良事件（irAE）今带来了一例左肺鳞癌IIIB期，伴锁区、纵膈、肺门淋巴结转移病例，该病例的免疫相关性肺炎（CIP），有明确的诊断和精准的治疗，为后续抗肿瘤保驾。CIP诊断是否需要进行病理检测？irAE诊断和鉴别诊断是否对治疗?案制定起到积极作?？

基本信息：确诊为III期不可手术切除

男性，62岁，2018年8月出现咳嗽，并逐渐加重。KPS评分为90分。既往高血压病史2年，窦性心动过缓11月，吸烟饮酒史40年。

胸部CT提示：

1.左肺上叶支气管狭窄伴周围软组织肿物，考虑中心型肺癌；

2.左颈深、颈后三角、双侧锁区、纵隔内气管周围、右头臂静脉周围、腔静脉后、主动脉弓旁、主肺窗、隆突下、中段食管左旁、双肺门多发结节，考虑淋巴结转移。

经气管镜病理检测，提示为鳞状细胞癌，初步诊断结果为左肺鳞癌cT4N3M0 IIIB期（锁区、纵膈、肺?淋巴结转移）。

治疗经过：同步放化疗后进展，使用免疫治疗

2018年5月9日至2018年8月，患者在一线使用紫杉醇240醇240mg d1+卡铂500mg d1治疗四个周期，疗效评价为部分缓解（PR），出现脱发、乏力、纳差、骨髓抑制等不良反应。

2018年9月，对患者采用胸部放疗胸部放疗，剂量为2.1Gy*28f/58.8Gy；PTV 1.8Gy*28f/50.4Gy；疗效评价为PR，无严重不良反应。

2018年9月至2019年3月对患者进行了为期6个月的随访观察，CT显示患者左肺门肿块逐渐增大，同时存在少量胸腔积液，在患者腹壁上发现长2cm左右的肿块，病理显示为转移性鳞癌，疗效评价为出现疾病进展（PD），无进展生存期（PFS）为10个月。

此时，患者经过同步放化疗后进展，为了制定后续治疗方案，对患者进行基因检测，发现PD-L1表达为50%-60%，肿瘤突变负荷（TMB）为15.8muts/mb，提示患者可能是免疫治疗获益人群。考虑保留后线治疗策略，故没有选择联合治疗方案，为患者确定治疗方案为：帕博利珠单抗单药治疗。

2019年3月至10月的CT显示患者使用帕博利珠单抗单药治疗的效果为持续PR，但2020年1月的CT提示肺部逐渐出现磨玻璃样影的改变，左肺下叶出现实性肿块。

如何鉴别诊断肿瘤是否进展？

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影像科苏大同主任：从影像学中磨玻璃样影和实性肿块的分析结果

单纯依靠影像学鉴别比较困难，影像学的作用除了发现病变之外，最主要的是尽量缩小鉴别诊断范围，辅助临床更好地进行排他性的诊断。

具体到这个病例，1月8日复查胸部CT的时候，发现两肺新出现多发的小片实变，磨玻璃密度影及带晕征的结节（带晕结节），左下肺的软组织肿块在薄层上可以看到当中有穿行的细支血管，这种情况下一般定义为实性病变，这种病变在感染性病变中、肿瘤病变中都可存在。考虑到该患者正处于免疫治疗期间，免疫力有一定程度的受损，两肺又可见多发带晕结节，所以优先考虑感染性病变。

1月8日患者的胸部CT显示膈角后和腹主动脉旁的淋巴结较前明显增大，考虑肿瘤发生转移。但在肺部的转移性病变同时表现为既有实变又有磨玻璃密度及带晕结节的情况相对少见，所以将之作为次要诊断。除此之外，CIP的可能性也应该考虑到。

由于考虑也可能为感染性病变，故对患者进行血常规检测，但发现患者白细胞并不高，中性粒细胞百分比呈稍微偏高的趋势，C-反应蛋白偏高但并不明显，细菌感染证据降钙素原正常，病毒及非典型病原体感染的抗体几乎全部呈现阴性，真菌感染检测也呈阴性结果，故考虑其他病变因素。

再者，考虑肿瘤可能出现进展，也对肿瘤标志物进行了检测。由于该患者是肺鳞癌患者，故对SCC和Cyfer21-1两种肿瘤标志物进行趋势分析，可见患者一开始肿瘤标志物偏高，但在治疗过程中呈下降趋势，而在2020年1月，两个肿瘤标志物又呈现增高趋势，最终对该肿块进行了病理性穿刺。

病理性穿刺的病理报告示：（肺活检）检材为末梢肺组织，间质急慢性炎症性浸润，肺泡II型上皮细胞增生，部分肺泡腔内见纤维素渗出物伴机化，纤维母细胞栓形成。

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病理科杨晶主任：从活检结果判断

从图1可以看到患者主要出现炎症性的改变，从穿刺的标本而言并不是特别严重的炎症，但是包括了间质性肺炎和机化性肺炎（COP），从图1的左图可以看出肺泡腔依然存在，肺泡间隔稍微宽一些，有一些肺泡腔可以看到有点实变，右边图中红色部分是渗出的纤维蛋白和纤维素的成分，左边的图已经显示机化，存在纤维母细胞栓。

倍数较高的图2中可以看到左边图中肺泡间隔稍宽，存在较多淋巴细胞，也有部分浆细胞浸润，显示典型的间质性肺炎的改变。右边可以看到红染的纤维蛋白的渗出，纤维蛋白周围已有纤维母细胞开始机化，这个病例主要表现为间质性肺炎伴机化性肺炎的特点。

后续治疗：先用激素稳住病情，再启动免疫治疗显奇效

结合病理科主任和影像科主任的评述以及这位患者的用药史，考虑这位患者目前肺部出现的散在磨玻璃样影以及左下肺的实性病变是免疫治疗引起的肺炎，因此停用免疫治疗，运用激素治疗（强的松30mg qd）。2020年1月至3月两个月治疗时间内激素用量递减。CT提示右肺上叶及右肺下叶磨玻璃样影逐渐缩小，左肺下叶实性结节逐渐缓解。

经过两个月CIP的治疗后，患者的肿瘤依然存在，考虑到之前使用免疫治疗患者获益较显著，故在2020年3月决定对患者进行免疫治疗的再挑战。治疗方案为：帕博利珠单抗200mg d1治疗。

在2020年3月至5月两个周期的治疗内可见CIP持续好转，而肿瘤进展也处于相对稳定的状态。因此该治疗方案又持续了两个周期，CT提示胸水增多，左侧肺部出现磨玻璃样影，

考虑再次出现CIP，同时发现全身多处淋巴结增大，包括颈部及腹股沟，考虑出现未确认的疾病进展（iuPD）。

通过病理分析提示，患者为确认的疾病进展（icPD）。

综上，该患者属于III期不可手术切除肺癌，经过放化疗标准治疗后出现疾病进展，并尝试免疫治疗。首次免疫治疗时因CIP停药，经过MDT讨论后制定后续治疗方案，再挑战免疫治疗，达到超过2年的生存。

专家讨论

▌ 陈碧教授（徐州医科大学呼吸与危重症医学科）：

这位患者CIP的诊断比较确切，首先这位患者有比较明确的PD-1抑制剂应用史，其次从临床症状上看缺乏典型的感染症状，例如发热。从CT层面上看，患者是散在多发的气腔实变，左下肺实变显示部分支气管充气征，经皮肺穿刺活检结果显示，肺泡腔内有纤维素渗出及纤维母细胞的浸润，从病理上看符合纤维素机化性肺炎（AFOP）的病理表现。同时，第一次出现CIP之后，对于患者肺功能的损害程度如何或许对第二次免疫治疗再挑战的效果产生影响，希望对于肺功能的评估能够引起重视。

▌ 韩正祥教授（徐州医科大学肿瘤科）:

针对该患者的应用帕博利珠单抗后的PFS达到26个月的时间，疗效还是很不错的，患者经过治疗后出现了腹股沟淋巴结转移，并且在活检之后明确是icPD，针对患者的下一步诊疗问题，应该再做一个二代测序（NGS），寻找一些靶点进行治疗。

▌ 沈勤教授（南京大学医学院附属金陵医院病理科）:

如何在病理上鉴别CIP和其他因为放疗带来的炎症反应或者其他非感染性的肺部炎症？是否有标准？沈教授提到，病理上很难鉴别这些炎症，因为这些炎症大多为非特异性的炎症，做病理性检测的目的主要还是为了排除特异性的感染，例如结核、真菌，有无肿瘤存在，这类验证的表现多样，很难鉴别及区分。

▌ 宋勇教授（南京大学医学院附属金陵医院呼吸与危重症医学科）：

这个病例从资料的整理和诊断治疗过程上看是相当完美的，我们从中可以学习到，首先是MDT团队的治疗模式从制度上保证了科学处理这类症状，第二，我建议如果出现严重的并发症或免疫相关性临床问题，可能转到ICU救治成功率会更高。

对于CIP的治疗原则，在初始治疗阶段剂量要适当大一些，有时候我们用激素太过于小心，从一开始40mg到80mg再到160mg，我认为思维应该倒过来，一开始就应该使用相对较大的剂量，控制病情会更快，疗程有可能会缩短。同时减量不要太快，早期有不少话患者因此复发。