结直肠癌肝转移的分期分类

一、介绍

已经提出了多种因素来评估接受肝切除术的结直肠癌肝转移（CRLM）患者的复发或长期预后[1-3]。在这些研究的基础上，已经提出了几种分期、分类系统以及列线图[1-4]。外科手术技术以及肝切除术的围手术期处理已取得显著进展，并且已开发出包括分子靶向药物在内的现代化疗药物。由于这些创新，CRLM切除的结果得到了极大的改善。另外，最近已经引入了一些有用的生物标志物和分子标志物。上海市第十人民医院普通外科杨木清

在本章中，我们将对分类系统的历史进行总结，重点介绍CRLM的分类系统及其在现代多学科治疗时代的作用。

二、CRLM肝切除患者的预后因素

据报道，已有多项研究确定了CRLM复发和长期预后的预测指标。总结了预后因素及其分类方法或临界值（表6.1）[1–4]。阐明了各种预后变量，包括患者特征、原发性结直肠肿瘤的存在、CRLM、生物标记物和围手术期发现。其中，最常见的四个因素包括：CRLM的数量和最大尺寸、原发性肿瘤的局部淋巴结转移和术前癌胚抗原（CEA）水平。最常被引用的预后因素是CRLM的数量。现已提出了不同的肿瘤数目的临界值。在本研究中，经常使用的临界值为1-2、3-4和4-5。日本肝胆胰外科协会肝脏项目委员会（JSHBPS）分析了727例行CRLM切除术的患者，并明确表明4-5是最可靠的临界值[危险比（HR），2.35]，其次是1-2（HR，1.81）和3-4（HR，2.14）。在大约一半的论文中，CRLM的最大尺寸被视为预后相关因素。有研究曾报道，与JSHBPS在Beppu列现图中的CRLM数目≥4相比，经常使用的最大尺寸5cm影响较小。根据美国癌症联合委员会（AJCC）癌症分期系统，三分之二的文献将淋巴结转移视为独立的预后因素，并表明其对预后有强烈的影响，特别是对于N2或N3病患。在一半的文献中，术前高CEA水平是明显的不良预后因素。使用的各种临界值范围为5至200ng/mL不等；不幸的是，目前尚不清楚最合适的判断CEA余预后的临界值。

表6.1评估CRLM患者肝切除后的预后因素

缩写：CRLM：结直肠癌肝转移；CEA：癌胚抗原；CA19-9：碳水化合物抗原19-9；CRS：临床风险评分；ALT：丙氨酸氨基转移酶；CRP：C反应蛋白；Neut：中性粒细胞；Lym：淋巴细胞；MSKCC-CRS：斯隆-凯特林纪念癌症中心临床风险评分。

三、CRLM分期系统

1、结肠癌和直肠癌的TNM癌症分期系统

在国际癌症控制联盟（UICC）和AJCC的结直肠肿瘤TNM分期系统中，M因子被简单地分为M0（远处转移阴性）和M1（阳性）。2010年，第七个TNM癌症分期系统引入了M1的细分。在CRLM方面，仅肝脏的CRLM被分为M1a（IVA期），包括CRLM在内的多部位远处转移被分类为M1b（IVB期）。这些分类未表明与CRLM发生远处转移合并的部位。

2017年，UICC和AJCC的第八个TNM癌症分期系统在TNM分类中引入了M1的新细分。以仅肝脏CRLM、多部位或者器官转移包括无腹膜转移的CRLM和有腹膜转移的CRLM分别分为M1a，M1b和M1c三类。由于预后差，腹膜转移不同于其他远处转移。分期划分如下：IVA期（任何T，任何N，M1a），IVB期（任何T，任何N，M1b）和IVC期（任何T，任何N，M1c）。

2、 日本CRLM分级系统
日本结直肠肿瘤学会（JSCCR）的肝转移研究小组开发了一种仅限于CRLM的新分类。H因子类别包括H1，4个或更少的转移灶，最大直径≤5cm;H2，除H1和H3以外的病变；而H3则有5个或更多转移灶，最大直径>5cm。此后，根据H因子类别，原发部位的淋巴结状况和肝外转移灶（EM）创建了针对CRLM的全面的日本分类系统。N因子类别由N0组成，无区域淋巴结转移；N1，1-3区域性淋巴结转移；和N2，在4个或4个以上区域淋巴结转移。EM因素类别包括M0，无远处转移；M1，远处转移。此分类包括阶段A，H1和N0/1；阶段B，H2和N0/1或H1和N2；以及阶段C，H2和N2，具有任何N的H3或具有任何H/N的EM。该分类体系已在最近接受化疗的独立患者中成功验证，并且进一步建议将C期分为C-1，HT3和N0/1，HT2和N2或HT1和EM1；C-II，HT3和N2或HT2/3和EM1[5]。在JSCCR的最新指南中，M因子分为M0，远处转移阴性；M1a，一个器官的远处转移； M1b，2个或多个器官的远处转移。转移部位的总数需注明。

四、CRLM肝切除患者的风险评分系统

许多预后评分系统已经提出，以将患者的危险类别进行分类（表6.2）[1-3]。分类系统的提出时间非常重要（尤其是在现代化疗开始之前或之后）。此外，预测模型或评分系统的实用性需要在普遍使用之前进行内部和外部验证。

表6.2 CRLM患者肝切除术风险评估

缩写：CRLM：结直肠癌肝转移；MSKCC-CRS：斯隆-凯特琳纪念癌症中心–临床风险评分；CEA：癌胚抗原。

首次报道了接受肝切除的CRLM患者的大规模预后Nordlinger评分[1]。术前因素有五种，术后因素有一种。给每个因素加一分，将人群分为三个具有不同的风险组：0–2、3–4和5–7点的患者两年生存率分别为79％，60％和43％。

斯隆-凯特琳纪念癌症中心临床风险评分（MSKCC-CRS）用于接受肝切除术的CRLM患者，并已成为全球使用最广泛的评分系统。MSKCC-CRS由五个术前临床因素组成。多元分析中每个因素的系数都相似。因此，没有对每个因素进行加权。根据各个预后因素的总和对六个风险组进行分层，并在每个组中将生存曲线良好区分。0至5分的3年和5年生存率分别为72％和60％，66％和44％，51％和40％，42％和20％，38％和25％，27％和14％。在临床环境中，CRLM患者有时分为两组：低风险，CRS≤2；高风险，CRS>2。最近，发现辅助化疗仅在高危人群中有效。因此，针对高危CRS患者的新辅助疗法（NAC）继发肝切除术（CHARISMA研究）的临床研究已经开始。在可切除的CRLM患者中，有15％至35％的患者发现了RAS突变，均并与肝切除术后总体生存率和无复发生存率低有关。确定传统CRS上的RAS突变状态可预测CRLM切除后的存活率。通过用无病间隔（DFI）、转移数目和CEA水平来改良传统的MSKCC-CRS，产生了一种改良的MSKCC-CRS，其性能优于传统的MSKCC-CRS[6]。

Iwatsuki评分是根据接受了肝切除的CRLM患者得出的。首先，排除切缘阳性或肝外肿瘤的患者，因为他们的预后一直很差。第二项分析显示了独立的四个不良预后因素。计算剔除队列的肿瘤复发风险评分，并将其分为六组。1-6级评分能将患者的5年总生存率区分开来：分别为48.3％，36.6％，19.9％，11.9％，0％和0％（p<0.0001）。

Nagashima分级系统用于肝切除后的CRLM患者。总分：Y=0.8057×（原发性浆膜侵犯，阳性=1；阴性=0）+0.8375×n（淋巴结，阳性=1；阴性=0）+0.8609×数目（多个=1，孤立肿瘤=0）+1.4532×直径（>5cm=1；≤5cm=0）+1.3957×肝外转移（阳性=1；阴性=0）。该评分的癌症相关的生存曲线区分良好；A，B和C级的5年生存率分别为85％，56％和0％。该分级系统在其他队列中（1981年至2001年期间有72例患者）得到了充分验证。

Schindl预后评分已被制定出来并得到验证[1]。首先，制定了一个数学方程式，其中包括最终回归模型中的所有重要变量和系数。预后分数=[（4×Duke代码）+（6×Metcode 3）+（6×lnAlkphos）+（2×lnCEA）-白蛋白]+22，四舍五入到最接近的整数，其中Duke代码表示Duke阶段A/B（分数0）或C（分数1）；Metcode3，一到三个转移（得分，0）或三个以上转移（得分，1）；在alkphos中，血清碱性磷酸酶水平需取自然对数；在CEA中，血清CEA水平也取自然对数；白蛋白为血清白蛋白水平。根据个人得分将患者分为三类。三组总体患者的中位生存时间（MST）显著不同：良好为35.7个月，中度为23.5个月，预后较差为10.6个月。以上结果在包含所有患者的队列验证中获得了相似的结果。

Minagawa分期系统是一种简化的分期系统，用于预测接受肝切除的CRLM患者的预后。验证队列由1991年至2003年的229例不相关的CRLM患者组成。肝淋巴结转移的患者被分配到IV期，其余的患者根据以下因素进行划分：无危险因素，I期；一个危险因素，II期；两或三个危险因素，III期。在原始队列中，I, II, III和IV期的MST分别为7.2、3.5、2.0和1.3年，而在验证队列中的MST分别为9.6、4.1、2.8和1.6年。该分期系统高度预测了两个队列的长期结果（P<0.001）。

Malik预后评分用于评估接受CRLM肝切除术的患者的临床病理数据。这篇论文最有趣的地方是关注对肿瘤的炎症反应(IRT)，在24.5%的患者身上发现了这种反应。术前预后评分分为：0分，少于8处转移灶和IRT缺失；1分，8处或更多处转移或IRT；以及2分，8处或更多处转移灶和IRT。得分为0的患者的5年总生存率显著提高，为49％，而得分为1的患者的3年总生存率则为34%（P<0.001）。得分为2的患者预后较差，没有一个患者切除后存活达5年（MST：21.3个月，P<0.005）。遗憾的是，MSKCC-CRS在这一队列中没有显示出总生存期（OS）的预测价值。

Basingstoke预测指数（BPI）[2]确定了CRLM肝切除术后与疾病特异性生存（DSS）相关的术前和术后因素之间的关系。数值由生存分析的beta系数得出，并乘以10的倍数。计算的BPI如表6.3所示。术前分数分别为0、5、10、15、20、25和30分的五年DSS分别为66％，51％，35％，21％，12％，5％和2％。

表6.3“Basingstoke预测指数”（BPI）预测CRLM初次肝切除后癌症特异性存活

Konopke临床评分适用于接受肝切除的CRLM患者。CRLM≥4和CEA水平≥200ng/mL是独立的预后因素。低，中和高危组的MST分别为94.0、40.0和33.0个月。与低危组相比，中危和高危患者的HR分别升高了1.91倍（P=0.007）和3.10倍（P=0.001）。此外，即使在NAC后接受肝切除术的43例亚组中，也可以确定风险分层的预后价值。

Dexiang评分系统适用于所有CRLM患者（包括无法切除的病例）。共有530例患者接受了肝脏手术，包括前期手术（n=345），NAC（n=121）和转化治疗（n=64）。确定了六个独立的不良生存预测因子（P<0.001）。每种因素记1分，将所有患者分为低风险组（0–2分）和高风险组（3–5分），其5年生存率分别为47％和7（P<0.001）。

最近，SasakiK等人开发了一种独特的预后模型，名为“肿瘤负担评分（TBS）”[3]，对接受CRLM肝切除术的患者进行新化疗时期的评估。TBS是参照肝细胞肝癌患者的“Metro-ticket”预后工具创建的[7]。TBS还利用了肿瘤大小和数量的连续性，表明从二分法到连续预后分层的范式转变。它被定义为在笛卡尔平面上距原点的距离，该距离包含两个变量：最大肿瘤大小（x轴）和肝脏病变数目（y轴）。然后用勾股定理计算任意给定点到平面原点（0， 0）的距离，即 [TBS²=（最大肿瘤直径）²+（肿瘤数）²]（图6.1）。选择TBS的临界值将队列分为三组：最低25％的TBS（1区），介于25％和90％之间的中等TBS（2区）和最高10％的TBS（3区）。根据TBS分布的累积百分比，将TBS模型的最佳临界点设置为3（28.8％，最低25％）和9（88.9％，最高10％）。TBS增加，总体生存逐渐恶化（5年OS：1区为68.9％，2区为49.4％，3区为25.5％;P<0.05）（图6.2）。“Metro-ticket”TBS模型具有良好的预后区分功能，这一点已在其他日本和意大利队列中得到了外部验证。

图6.1肿瘤负担评分（TBS）

图6.2根据肿瘤负担评分（TBS）及其总体生存率的患者分布（a）根据约翰·霍普金斯大学队列中的TBS模型分配患者。（b）按TBS分层的总体生存率（第1、2和3区）。

五、CRLM患者风险评分系统的验证研究

患者的选择和/或治疗周期会影响风险评分系统的影响。验证组CRLM患者治疗及化疗方案内容应详细说明。

ZakariaS等着手创建一个新的Mayo评分系统并验证以前的风险评分系统。从1960年至1995年，共连续评估了662例CRLM肝切除患者。围手术期输血和肝十二指肠淋巴结阳性是生存和复发的主要决定因素。CRLM直径>8cm和CRLM间隔<30个月也是生存的预后因素。。Mayo预后模型预测的与实际DSS的一致性概率最高，分别为Mayo（0.61）、Nordlinger（0.55）、Fong（0.56）和Iwatsuki（0.53）[1-3]。

ReissfelderC等从2002年至2008年，对281例行CRLM肝切除术的患者进行了五个评分系统的验证。超过60％的患者接受了现代化疗，约30％的患者接受了贝伐单抗和/或西妥昔单抗的分子靶向治疗。在Nordlinger评分、MSKCC-CRS、Iwatsuki评分、Basingstoke指数[8]和Mayo评分系统中，仅MSKCC-CRS（P=0.006）和Iwatsuki评分（P=0.01）对OS患者分层具有统计学意义。在现代化学疗法时代，MSKCC-CRS和Iwatsuki评分也具有预测价值，对于高风险类别的患者尤为明显。

Merkel S等分析了1995年至2006年间282例接受肝切除的CRLM连续患者。根据MSKCC-CRS，将患者分为三组：低风险组，无危险因素；中度风险组，一到两个危险因素；高风险组，三到五个危险因素。根据Nordlinger评分，将患者分为三组。根据TNM分类，将患者分为三类：M2a，M2b和M2c。只有MSKCC-CRS是选择CRLM手术切除患者的可靠的术前预后工具。中高风险组之间的生存率差异显著（5年生存率：42.8％vs.29.1％;P<0.03）。

内森·H（NathanH）等人从国际多机构数据库中调查了949例CRLM患者，这些患者在1982年至2008年之间接受了肝切除术。条件生存估计值的计算公式为CS=S_（x+5）/S（x）。所有的预后评分系统均具有中等的预后辨别能力和较低的一致性指数（MSKCC-CRS：0.57；Nordlinger评分：0.56；MSKCC-nomogram：0.58）。预后评分系统的性能欠佳的原因是：随着术后生存率从0年增加到5年，最初预计手术时生存较差的患者， 5年观察到的生存率显著提高。

在2000年至2008年之间，使用现代化疗药物在NAC后接受肝切除的CRLM患者验证了先前的预后评分系统。遗憾的是，NAC的内容尚不清楚。患者分为两组：193例不接受NAC的患者（非NAC组）和159例接受NAC的患者（NAC组）。在非NAC组中，所有评分系统均具有统计学上的显著预测价值。在NAC组中，除给予NAC后的Konopke评分外，只有Nordlinger评分在使用NAC之前具有预测价值；而对于NAC后，除了Nonopke评分外，所有评分系统再次具有预测值。三种传统的评分系统在NAC治疗前用于CRLM患者预测并不是可靠的预后工具。但是，NAC给药后评估的评分系统可用于预测预后。

Barkhatov验证了1998年至2015年接受腹腔镜肝切除的406例CRLM患者的MSKCC-CRS、术前和术后BPI、Nordlinger评分和Iwatsuki评分。三分之一的患者进行了NAC治疗。四个评分系统将患者分为风险组，各组之间的生存期差异显著。但是，预计的5年生存率较低（在这些评分系统中比实际5年生存率低13％-30％）。这些评分系统可用于在调整生存率之后，预测在多学科治疗时代接受腹腔镜肝切除的CRLM患者的生存率。

HPBCONCEPT小组重新评估了以前CRS在现代化学疗法时代的效用。在2008年至2012年之间，共纳入740例行肝切除术的CRLM患者。化疗的细节没有描述。原始MSKCC-CRS显著预测了两个OS（5年OS：0分，75％；1分，71％；2分，57％；3分，57％；4分，46％）和RFS（5年RFS：0分，39％；1分，33％；2分，21％；3分，21％和4分，8％）的重要预测指标（P<0.001）。肝外转移的存在降低了RFS（HR为1.32），而术中门静脉阻断增加了RFS（HR为0.78）。

Dupré等人开展了一项独特的验证研究，该研究针对以治愈性肝切除术治疗的局限性CRLM患者。从2010年到2015年，有375例原发性CRLM患者接受了肝切除术。其中有73例患者出现了局限性肝癌复发，并用治愈性疗法治疗。三分之一的患者接受了术前化疗。在该数据集中评估了六个评分（Fong，Sofocleous，Nagashima，Norfinger，Konopke和贝辛斯托克指数）的预测价值。Sofocleous等建议对经皮射频消融使用改良的Fong评分，排除CEA水平，并针对CRLM的最大尺寸（3cm而不是5cm）修改临界值水平。只有Nagashima的分数显示出低风险组的患者与中高风险组的患者的OS差异显著（40.8vs.30.5个月，P=0.039）。对于PFS，仅Fong的分数显示出统计学上的显著差异（6.6个月与4.7个月，P=0.027）。先前的评分系统在对接受反复肝切除的CRLM患者进行分层时价值有限。

六、预后评分系统的新内容

据报道，KRAS和BRAF突变是CRLM患者的预后生物标志物。最近对7项合格试验（1403例患者）进行的meta分析清楚地表明，在接受CRLM肝切除术的患者中，KRAS和BRAF突变预测的OS明显更差，HR分别为1.86和3.90。

在研究的309例CRLM患者中，BRAF突变和RAS突变患者分别为12（4％）和160（52％）。多因素分析显示，BRAF突变的患者与所有突变的患者(HR:2.31,P=0.029)和RAS突变的患者(HR:2.06,P=0.044)相比复发风险更高。在OS方面也证实有类似的趋势，但是经过多因素分析后这种效果消失了。右侧肿瘤患者的RAS突变率明显更高（P<0.007）。原发肿瘤的部位对接受根治性手术的CRLM患者的长期生存没有明显影响。多变量分析表明，RAS突变是仅在患有左侧原发肿瘤的患者中影响OS的独立因素。mtKRAS是OS恶化的独立预测因子，在CRLM切除后复发的患者中这种作用更为明显。

在可切除的CRLM患者中评估了原发性淋巴结状态、循环肿瘤细胞（CTC）和骨髓中弥散性肿瘤细胞（DTC）对生存的影响[8]。N0组中有5.3％的患者检测到CTC。多变量分析中，阳性CTC而非DTC与不良OS显着相关[HR：2.31（1.00–4.28），P=0.05]。除了淋巴结状态外，对CTC的评估可能有助于更明确地分组，从而将患者分为高危组和低危组。

七、列线图解预测切除的CRLM的预后

Kattan等首先开发了MSKCC列线图，用于预测1986年至1999年间CRLM患者96个月的DSS。列线图由十个因素组成：性别、年龄、原发癌部位（结肠与直肠）、DFI（月）、术前CEA水平、CRLM的数量和最大尺寸、双侧切除、广泛切除（肺叶切除术或更多）以及原发癌的淋巴结状态（图6.3）。协调指数为0.612。Reddy等研究了术前化疗对MSKCC列线图准确性的影响。使用1996年至2006年间接受CRLM切除的203例患者的外部队列。估计的3年、5年和8年DSS分别为56％，41％和32％（类似于列线图预测的DSS概率）。列线图的一致性指数（0.602）高于MSKCC-CRS的一致性指数（0.533）。与其他所有患者相比，接受至少6个月围手术期伊立替康或奥沙利铂治疗的患者（n=50）的DSS更长（中位数为66个月vs.40个月，P=0.06）。对于治疗的患者，实际DSS大于列线图预测的DSS，而对于其他患者，实际的DSS小于列线图的预测DSS。列线图的预测能力可以反映围手术期化疗的治疗效果。

图6.3MSKCC-列线图

Kanemitsu等人建立的列线图包括了1990年至1998年之间的578例行肝切除术的CRLM患者。并制定了治疗前后的列线图。术前列线图包括五个预后因素：原发肿瘤组织学类型、原发灶转移淋巴结数目、CRLM数目、肝外疾病和肝切除术前CEA水平。列线图的一致性指数为0.66。遗憾的是，术前列线图估计肝脏切除术后的死亡最长为3年。因此，术前列线图不能提供手术后治愈的真实概率。

制作Beppu列线图可预测接受前期肝切除的CRLM患者的无病生存期（DFS）。在2000年至2004年之间，日本全国有11家机构的患者入组。列线图仅由六个术前因素组成：同步转移3分；原发性LN阳性3分；2-4个肿瘤4分；5个或更多肿瘤9分；最大肿瘤直径>5cm，2分；肝切除术中肝外转移4分；术前糖抗原19-9（CA19-9）水平>100U/mL，4分（表6.4）。图6.4显示了从“术前分数”总分到DFS轴的直线可以证明患者在3年和5年时发生DFS的可能性。列线图的一致性指数为0.66。列线图可以轻松地在诊所或患者床边使用，对于确定早期复发的可能性和围手术期化疗的必要性非常有用。得分超过10分的患者可能很适合围手术期化疗，因为他们的DFS短于1年（图6.5）。该列线图已在2005年至2010年的新化疗时代经234例行肝切除术的CRLM患者进行了验证。接受术前化疗的患者的c指数低于未接受化疗的患者的c指数（分别为0.56和0.61）。仅在未进行术前化学疗法的患者中，按列线图评分聚集的五分位组之间的DFS表现出显著差异（P<0.0001）。出乎意料的是，在没有由列线图确定危险因素的患者中，NAC继之以肝切除术的DFS明显低于前期肝切除术的DFS（3年期DFS：42.9％对80.0％，P=0.03）。

表6.4预测CRLM肝切除术后无病生存的“术前评分”

图6.4列线图预测CRLM肝切除术后无病生存时间

图6.5五组肝脏切除术后无病生存率 每组“术前评分”提高了5分。DFS的估计中值时间计算如下：0分患者>8.4年；1.9年5分；1.0年10分;得分超过10分的患者的发病率低于0.6年。

最近，Imai等人开发了一种独特的列线图[4]，用来预测最初不可切除的CRLM在肝切除后的存活率。在1990年至2012年之间，有444例（38.2％）患者因最初无法切除的CRLM而接受肝切除术。以下五个因素是独立的预后指标：淋巴结阳性，5分；肝切除术中超过六个CRLM，7分；肝切除术中CA19–9高于37U/mL，10分；一线化疗期间的疾病进展，9分；和肝外疾病的存在4分（图6.6a）。与先前肝切除术前的列线图不同，我们选择了一线化疗期间的疾病进展。该模型实现了相对较好的判别和校准，一致性指数为0.66。得分大于16的患者的OS率显著低于得分小于等于16的患者（5年生存率分别为4％和46.3％;P<0.001）（图6.6b））。

图6.6列线图预测最初无法切除的结直肠癌肝转移患者肝切除后的存活率列线图可以预测1年，3年和5年生存率。在总点轴上绘制每个变量的分数总和（a），并通过从绘制的总点轴上水平绘制一条直线，获得在1年、3年和5年的估计生存概率（b）生存轴。

八、结论

由于最先进的化学疗法和改良的肝切除手术技术，CRLM的分期分类一直在变化。针对于CRLM患者的多中心前瞻性研究是必要的。在多学科治疗时代，需要一种新的仅限于CRLM患者的分期分类。

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