医源性肝功能异常的常见原因及其防治

摘要 目的 探讨医源性肝功能异常的常见原因及其防治措施。方法分析临床所见15例医源性肝功能异常。结果 医源性肝功能异常在临床各科室均常见，常由直接或间接的肝细胞损伤、胆汁淤积以及肝脏循环功能障碍所致，以转氨酶升高及黄疸为主要表现。多因未足够重视相关治疗可能出现的肝脏毒副作用，以至未采取合理的预防措施而导致肝功能异常。结论避免应用有肝毒性的药物及相关治疗常能有效的预防医源性肝功能异常。对于已发生的医源性肝功能异常，应及时停用有肝毒性的药物及相关治疗，并积极护肝和利胆以及改善肝脏循环，多预后好。有急性肝功能衰竭时，应以人工肝支持治疗，必要时行肝移植。

关键词 医源性肝功能异常 治疗 预防

作者单位：510515 广州市，南方医科大学南方医院消化科

作者简介：李明松，男，43岁，副教授副、主任医师，医学博士，主要从事消化系统疾病诊断与治疗。

E-mail:lims661216@yahoo.com.cn.通讯地址：广州市广州道北1838号南方医院消化科。13503015778。

本文的医源性肝功能异常是指因药物的副作用或治疗的并发症而产生肝损伤，导致肝功能异常。医源性肝功能异常必须包括以下3个方面：药物摄入与肝功能异常相关，尤其是有时间相关性；肝功能异常确实提示肝脏受到损害；不存在其他导致肝损伤的病因。临床上，医源性肝功能异常分为下列3型：肝细胞型（以转氨酶升高为主）；胆汁淤积型（以胆红素升高为主）；肝细胞－胆汁淤积混合型^[1]。

医源性肝功能异常不仅临床常见，而且常常难以确定是由那种具体的药物或治疗方法所致。因此，有必要对医源性肝功能异常的常见病因及其防治进行探讨。

1 方法

自2007年1月至2007年6月，因再次作住院总医师而频繁接触全院各临床科室，共收集诊断明确并有较完整资料的患者共15例， 均因相关疾病在我院各临床科室住院，既往无肝病史，但均在治疗后出现肝功能异常，无其他可解释肝功能异常病因,临床诊断为医源性肝功能异常。相关资料见表1。本文将就上述15例医源性肝功能异常的病因及相关机制进行初步分析，并探讨相应的防治措施。

表1 15例医源性肝功能异常患者临床资料

病因 例数 性别（男/女） 年龄(岁) 肝功能异常类型

肝细胞型/胆汁淤积型/混合型

解热镇痛药 2 1/1 45 2/0/0

抗真菌药 1 0/1 35 0/0/1

抗结核药 2 1/1 37 1/0/0

抗心律失常药 1 0/1 45 1/0/0

抗甲状腺药物 1 0/1 41 0/1/0

避孕药 1 0/1 38 0/1/0

免疫抑制剂 1 1/0 45 0/0/1

外科手术 5 2/3 42 2/2/1

造血细胞移植 1 1/0 19 0/0/1

2 结果

2.1 解热镇痛药

2例，男性及女性各1例，年龄分别为42岁及48岁。均系感冒后服用日夜百服咛（氨酚伪麻美芬片）3天后出现食欲不振、恶心及呕吐，肝功能检查示肝细胞型肝功能异常。无其他可解释肝功能异常病因。停用日夜百服咛并予积极的护肝治疗（易善复和肝复乐口服）后10天肝功能逐渐好转，3周后肝功能基本正常。

日夜百服咛目前在国内广泛应用，其重要成分为对乙基酰氨基酚。常规剂量口服日夜百服咛时非常安全。但若个体对乙基酰氨基酚有异常高的敏感性，则会产生肝毒性。其机理是：乙基酰氨基酚导致急性肝细胞损害，严重或不及时处理时可发生急性肝功能衰竭^[1]。

由于乙基酰氨基酚的肝毒性是基于个体敏感性，常规剂量时罕见肝毒性，因而无法预计何人口服后会产生肝毒性。但重要的是，口服乙基酰氨基酚时，如出现上述消化道症状，应考虑到有可能出现肝毒性，并进行相应的检查，包括肝功能，以便及时明确诊断并进行相应的治疗。

2.2 抗真菌药

1例，女性，25岁，阴道念珠菌病感染。既往体健。抗真菌治疗前肝功能正常。口服酮康唑治疗1周后病愈，其后第6周出现恶心、厌食、发热、搔痒及皮疹。肝功能检查示混合型肝功能异常。无其他可解释肝功能异常的病因。考虑为酮康唑所致肝功能损害。予护肝治疗（易善复和肝复乐口服）后1周肝功能逐渐好转，2周后肝功能完全正常。

酮康唑外用导致肝功能异常并不多见，但可见于酮康唑口服患者。其可能的机理是：肝细胞损伤伴胆汁淤积^[1]。预防酮康唑导致肝功能损害的措施有：尽量外用酮康唑；须口服酮康唑时，应在肝功能正常时才能口服；口服酮康唑治疗后4－6周应复查肝功能；口服酮康唑治疗期间如出现消化道症状，应及时检查肝功能，若有异常，应及时停药并积极治疗。

2.3 抗结核药

2例，其中1例为29岁男性，另1例为45岁女性，均为结核性腹膜炎。抗结核治疗前肝功能均正常。予异烟肼、利福平、吡嗪酰胺和链霉素治疗后2个月出现肝细胞型肝功能异常。未见其他可解释肝功能异常的病因。考虑为抗结核药无所致，以异烟肼可能性较大。停用异烟肼并予护肝治疗（易善复和肝复乐口服）后1周肝功能逐渐好转，2周后肝功能基本正常，直到10个月后抗结核治疗结束患者肝功能一直未再见异常。

联合抗痨治疗后肝功能异常见，其可能的机理是：通过影响肝细胞代谢导致肝细胞损害，产生急性肝炎^[2]。

常用的一线抗结核药均可致肝功能异常，尤其是联合应用时，更易发生。但有时很难确定是其中那种药物所致，或是几种药物均产生肝毒性。无论如何应牢记，联合抗结核治疗肝功能异常常见，严重时可致肝功能衰竭。在抗结核治疗前和治疗期间均应及时复查肝功能，肝功能轻度异常时可在护肝的同时继续原有的抗结核治疗方案，若肝功能无改善或损害加重，则应调整或停用原治疗方案，并进行积极的护肝和支持治疗。若发生急性肝功能衰竭，在上述治疗无效时，应考虑肝移植。

2.4 抗心律失常药

1例，女性，45岁，室性心律失常。长期口服胺碘酮单一药物治疗。既往肝功能均正常。口服胺碘酮2年后常规检查时发现肝炎型肝功能异常，追问病史发现近半年来即有乏力、纳差、恶心和腹胀。未见其他可解释肝功能异常的病因。考虑为胺碘酮所致药物性肝功能异常。停用胺碘酮并予护肝治疗（还原型谷胱苷肽和易善复静脉滴注）后10天肝功能逐渐好转，4周后肝功能基本正常。

胺碘酮常用于治疗心律失常，尤其是难治性心律失常,部分患者可能需长期治疗。但胺碘酮治疗的患者中，有25％的患者会出现肝功能异常。口服常规剂量时肝功能异常多出现于治疗后至少1年，但静脉滴注胺碘酮时可在数小时至数天内出现急性肝功能损伤。其可能的机理是：胺碘酮及其主要的代谢产物N－去乙基胺碘酮导致肝细胞非酒精性脂肪性肝炎^[1-3]。

为预防以胺碘酮治疗患者出现肝毒性，对需长期服用胺碘酮的患者，应使用最低有效剂量,还应告知病人胺碘酮可能有肝毒性等副作用，每6个月内检查一次肝功能。如果出现上述消化道症状应立即就医。

2.5 抗甲状腺药物

2例，女性，年龄分别为39岁和43岁，均系甲状腺功能亢进患者。口服丙硫氧嘧啶前，肝功能正常。服药后1周出现有乏力、纳差、恶心、腹胀及进行性黄疸，伴发热。检查时发现高度胆汁淤积型肝功能异常，肝大明显，嗜酸性粒细胞增多。未见其他可解释肝功能异常的病因。考虑为丙硫氧嘧啶所致药物性肝炎，停用丙硫氧嘧啶并予积极的护肝（还原型谷胱苷肽、施美泰和易善复静脉滴注）和支持治疗1周后肝功能逐渐好转，1个月后肝功能恢复正常。

抗甲状腺的药物中，以丙硫氧嘧啶较常引起肝毒性。但丙硫氧嘧啶导致肝功能损伤的机理尚不清楚，可能与直接的肝细胞毒性有关，并与个体敏感性相关^[4]。

由于丙硫氧嘧啶的肝毒性并不少见，为预防并及时治疗丙硫所致的肝功能损害，治疗前应检查肝功能，在肝功能正常时开始抗甲状腺治疗。在口服丙硫氧嘧啶期间，应定期检查肝功能。在抗甲状腺治疗期间如出现上述消化道症状，应考虑到可能是丙硫氧嘧啶的肝毒性所致，并进行相应的检查，包括肝功能，以便及时明确诊断并进行相应的治疗。丙硫氧嘧啶所致的药物性肝炎可以很严重，若护肝和支持治疗无效，应考虑肝移植。

2.5 避孕药

1例，女性，38岁，平素体健。口服避孕药（避孕类固醇）后3个月出现乏力、食欲减退、恶心及搔痒，肝功能检查示轻度胆汁淤积型肝功能异常。无其他可解释肝功能异常病因。考虑为避孕药所致药物性肝功能异常。停用口服避孕药并予护肝和利胆治疗（易善复和施美泰口服）后1周肝功能开始好转，2周后肝功能基本恢复正常。

避孕类固醇类药物损伤肝功能并不少见，可能的机理是：胆汁淤积；非酒精性脂肪性肝炎；促进血管瘤增大；肝细胞癌风险增加^[1]。由于避孕药致肝功能损害并不少见，其他副作用也较常发生，因此，应避免长期口服避孕药来避孕。对于经常服用避孕药的人群，应定期检查肝功能，以便能及时明确诊断并有效治疗。

2.7 免疫抑制剂

1例，男性，45岁。肾移植术后口服环孢素月余，常规检查时发现肝细胞－胆汁淤积混合型肝功能异常。无其他可解释肝功能异常病因。考虑为环孢素所致肝功能损害。停用环孢素并予护肝治疗（易善复和肝复乐口服）后1周肝功能开始好转，2周后肝功能基本恢复正常。

作为免疫抑制剂，环孢素常用于器官移植后，引起肝功能异常并不少见，多较轻，而且有自限性。环孢素导致肝功能异常的机理是：直接的肝细胞毒性；抑制胆汁排泄；抑制胆汁酸合成，并缩小胆汁酸代谢池^[1]。

由于环孢素所致的肝功能异常常见，因此，器官移植后常规应用环孢素的患者在治疗前和治疗期间应定期检查肝功能。若肝功能异常，应考虑到环孢素所致的肝功能异常。明确诊断后及时治疗。

2.8 外科手术

5例，2例男性，3例女性，年龄为22－65岁，均为全身麻醉的大中型外科手术治疗患者。外科手术前肝功能均正常，术后数小时至数周天出现轻至中度肝功能异常，呈肝细胞型和胆汁淤积型。未见其他可解释肝功能异常的病因。考虑为外科手术相关性肝功能异常，但无法进一步明确具体的药物或原因。上述5例均经积极的护肝及支持治疗后，在1－2周内肝功能恢复正常。

外科手术后肝功能异常常见，但原因较复杂，可由下列因素所致：麻醉药物的直接肝毒性；缺血缺氧损伤肝细胞；输入红细胞溶血等原因导致胆红素产生过多；药物性肝损害；病毒感染；肝内胆汁淤积；肝外胆道梗阻；完全肠外营养致肝细胞损伤^[1]。

目前临床并不采用有明显肝毒性的氟烷麻醉剂，而是使用恩氟烷或异氟烷，甚至更新型的七氟烷和地氟烷。恩氟烷或异氟烷引起肝毒性的几率明显低于氟烷，其机理是通过影响肝细胞的CYP酶代谢而导致肝细胞损伤，临床表现为肝细胞型肝功能异常。七氟烷和地氟烷基本上没有肝毒性。麻醉剂所致的肝功能异常若不及时处理可导致急性肝功能衰竭，因此，及时的护肝和支持治疗非常重要。

缺血缺氧导致肝细胞损伤常见于手术时出现呼吸及循环障碍的患者，或手术过程中出现大出血的患者。其机理是缺血缺氧导致自由基增加而损伤肝细胞。该类诱因导致的肝功能异常多为轻至中度的肝细胞型。对于此类肝功能异常，纠正缺血缺氧以及补充足够的血容量，常能迅速的改善肝功能，必要时可予护肝治疗，通常1周左右可恢复正常。

大型手术时常需输血，输入的红细胞可因溶血导致胆红素生成过多，产生高胆红素血症。广泛的血肿也可导致高胆红素血症。致溶血的药物也能加重胆红素升高。对于此类患者的肝功能异常，维持足够的循环即可，无须针对性治疗，通常1周左右可恢复正常。

围手术期经常使用的药物可引起肝炎样肝损害，如H2受体阻滞剂及镇痛药，常可导致不同程度和不同类型的肝损害。围手术期药物所致的肝损害通常发生于手术后的数周。若考虑为围手术期某种药物所致的肝损害，应及时停用相关的药物，并予必要的护肝和支持治疗。

手术后肝功能异常也可为病毒性肝炎所致，通常发生于输入含病毒的血液，或患者本身为病毒携带者，手术后因免疫功能下降而致病毒性肝炎。手术后的病毒性肝炎通常发生于手术后2－3周，病毒学检查呈阳性。一旦患者手术治疗后2－3周或以上出现肝炎的临床征象，应及时进行相关检查，确诊后按病毒性肝炎治疗。

手术后的肝内胆汁淤积并不少见，除输血外，抗感染药物及肝脏灌注减少均可导致肝内胆汁淤积。临床表现多为手术后数天出现肝内胆汁淤积症，包括黄疸、搔痒、胆红素明显升高（以直接胆红素升高为主），转氨酶常轻度升高，碱性磷酸酶常数倍升高，可有凝血酶原时间延长。手术后肝内胆汁淤积一旦确诊，除针对病因治疗（如停用相关药物）外，应积极进行护肝利胆及支持治疗，补充足够的血容量，改善循环功能，预后多良好。

手术后因肝外胆道梗阻致肝功能异常少见，但外科医生对术后黄疸应足够重视。有可能影响到胆道或可能造成胆道梗阻手术，术后如出现梗阻性黄疸，应立即进行相应的检查，包括肝功能和腹部B超，必要时行经内镜逆行胆胰管造影（ERCP）检查或磁共振胆胰管造影（MRCP）。如存在肝外胆道梗阻，应进行积极干预。通常ERCP下的治疗可解除肝外胆道梗阻，辅以消炎利胆治疗，多预后良好。

外科手术后的患者常需要胃肠外营养。完全肠外营养可致肝细胞损伤，常于胃肠外营养后3－4周出现，临床以肝细胞型肝功能障碍为主，部分患者可为胆汁淤积型。其中成年人以肝细胞型肝功能障碍为主，新生儿和儿童则几乎均为胆汁淤积型肝功能异常。其机理是过多的碳水化合物和过多的蛋白质导致肝脏脂肪性肝炎，同时，因缺乏食物的刺激胆汁流量下降导致胆汁淤积。通常恢复胃肠内营养或改善营养配方并予必要的护肝利胆治疗即可。

2.9 造血细胞移植

1例，女性，19岁，系急性淋巴细胞性白血病患者，骨髓细胞移植后3周出现上腹痛、肝大、腹水，肝功能检查示转氨酶和胆红素轻度升高，但血清胆固醇明显升高，B超示肝大、腹水以及肝静脉血流减慢。未见其他可解释肝功能异常的病因。考虑为骨髓细胞移植后并发肝脏窦状隙梗阻综合症（sinusoidal obstruction syndrome，SOS），予护肝利尿及维持酸碱和水电介质平衡治疗后1周，病情逐渐缓解，3周后痊愈。

骨髓细胞移植已广泛应用于血液病和某些实体肿瘤以及遗传性疾病的治疗。在进行造血细胞移植前，为消灭可能存在的肿瘤细胞或阻止排斥反应的发生，通常要进行大剂量的去细胞治疗，包括环孢素、甲氨蝶呤、糖皮质激素以及全身放射治疗等。骨髓细胞移植治疗后的主要并发症是肝功能异常，临床表现呈多样性，通常由下列原因所致：继发感染，包括细菌、病毒及真菌感染；药物的肝毒性，包括胆汁淤积和SOS；GVHD。其中以SOS多见，临床常不易确诊，而且部分患者预后较差^[1-3]。

SOS通常发生于骨髓细胞移植后30天内，临床上以触痛性肝肿大、水潴留及血清胆固醇升高为主要特征，影像学可见肝肿大、腹水、肝静脉回流减弱。SOS的发生与骨髓细胞移植前的去细胞治疗，尤其是化疗和全身放射治疗有关，这2种去细胞治疗都有明显的肝毒性。预防SOS发生的唯一途径是应用无肝毒性的去细胞治疗。75－85％轻症的SOS患者通过对症处理即可痊愈，另一部分重症患者则预后较差。对于重症的SOS，下列治疗可能有效：容栓治疗；去纤苷；门体静脉分流；必要时可考虑肝移植。

3 讨论

医源型肝功能异常临床各科室均可见，病因及其肝毒性机理也各不相同。而且许多医源性肝功能异常的确切机制病仍不清楚。虽然已知某些药物有明确的肝毒性，但更多的药物是否有肝毒性尚不明确。同时，由于个体差异性及基础疾病的不同，导致许多医源性肝功能异常具有不可预知性，在诊断上易产生混淆。

医源性肝功能异常不仅多见，而且临床表现也呈多样性。无论如何，应牢记医源性肝功能异常可能存在，避免把碰巧存在的医源性肝功能异常当作已知肝病病因引起的肝损害。

医源性肝功能异常虽然常见，但其诊断经常是假设性的，没有绝对的标准和特殊的检测手段。下列情况对确定肝功能异常是否为医源性有重要的参考价值^[1]：在过去3－6个月开始了一种新治疗；存在肝外表现，特别是皮疹、淋巴结肿大、嗜酸细胞增多；无法用感染性疾病、代谢紊乱或免疫性疾病来解释的急性肝炎；存在不典型的肝病特点，有肝细胞型和胆汁淤积型混合反应；肝胆影像学显示肝胆正常，但有胆汁淤积；老年患者有不明原因的胆汁淤积；无自身抗体和高免疫球蛋白血症的慢性肝炎；在复杂药物治疗状态下出现的肝功能异常；患者长期服用性激素、免疫抑制剂或其他药物，出现不明确的或很难解释的肝脏疾病；在胆汁淤积、急性肝炎或有肝肉芽肿的肝病中，组织学特点提示药物性肝损害。

4 参考文献

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