慢性特发性荨麻疹治疗策略

臨床皮膚科雜誌

荨麻疹俗称“风疹块”，是由于皮肤、黏膜小血管扩 张及浆液的渗透所致的短暂肿胀， 表现为浅层的皮肤 真皮肿胀形成的风团， 或者深层皮肤及黏膜的肿胀形 成的血管性水肿，两者可单一存在或者并存。风团通常 在 24 h 内消退，可以反复发生，迁延数天甚至数月。 慢 性特发性荨麻疹（chronic spontaneous urticaria, CSU） 是指无明显诱因所发生的超过 6 周的荨麻疹， 伴或不 伴有血管性水肿[1]。 大约有 10%~20%的人一生中至少 发作过一次荨麻疹，1.8%的人曾患过慢性荨麻疹，其 中接近 79%的患者为女性[2]。

1 病因

荨麻疹的病因十分复杂， 约有 3/4 的患者找不到 明确病因。 食物、吸入物、物理刺激等大多引起急性荨 麻疹。长期反复的刺激引起的急性荨麻疹频发，可能转 化为慢性。 目前，CSU 的病因仍是不明确的。

1.1感染性疾病

许多研究表明其与炎性或者感染性疾病相关。 根 除幽门螺杆菌或许对 CSU 患者有缓解作用，其机制并 不十分明确。尽管如此，也有文章指出治疗幽门螺杆菌 对缓解荨麻疹症状并没有什么帮助[3]。 此外，肠道寄生 虫病、肠道念珠菌病也可能是 CSU 的可疑病因。 某些 慢性疾病，例如慢性胃炎、慢性胆囊炎、返流性食管炎 等也与 CSU 有一定相关性。

1.2自身免疫疾病

另外，自身免疫紊乱也被认为是一大病因，在抗 甲状腺抗体升高的 CSU 患者中，同时出现 IgG 抗过氧 化物酶和 IgG 抗甲状腺球蛋白的升高[4]，患者往往患 有桥本甲状腺炎。 此外另有 1 型糖尿病、自身免疫性 红斑狼疮等。 尽管以上病因研究及临床证据尚不足，但已经成 为 CSU 的易感因素。

2 发病机制

荨麻疹是由于肥大细胞被激活后所产生的一系 列反应。 主要可以分为三个通路。 ①肥大细胞直接脱 颗粒释放组胺、5-羟色胺、蛋白酶等。 ②活化的肥大细 胞产生细胞因子和趋化因子。 ③肥大细胞活化后通过 脂氧合酶、环氧合酶合成白三烯和前列腺素。 CSU 的发 病机制至今未明，不少研究表明，CSU 的发病与针对肥 大细胞表面的自身抗体有关，近 40%～50%的 CSU 患者 具有抗高亲和力 IgE 受体的 α 位点的自身抗体，约 5%～10%存在抗 IgE 自身抗体[5]。 除此之外，抗甲状腺抗 体，幽门螺杆菌抗体也被认为与 CSU 发病机制相关[4]。 近年来，凝血机制与 CSU 的相关性逐渐得到关注，研究 证明凝血机制在 CSU 的发病过程中起着重要作用[6]。 这也就解释了为什么并不是所有荨麻疹患者对抗组 胺药物有效，而对于其他药物更加敏感的原因。 所以，随着发病机制的进一步研究，或许可以对个体 CSU 患 者的治疗起到突破性的进展。

3 治疗

国内外对于荨麻疹治疗方面的权威指南方向上大 体一致，根据国情、国民的经济水平和临床以及药物的 研究进展会有差异。 虽然 CSU 往往没有明确的病因，但 是其可常常并发其他不同的类型的荨麻疹，因此首先应 根据详细的病史寻找病因，避免其余诱导性荨麻疹的易 感因素以免加重病情。 最有效的控制症状的治疗应当选 择合适的药物。 此外，脱敏食谱、放射治疗等也对 CSU有 一定疗效。

3.1 一线治疗

在一项抗组胺药对慢性荨麻疹疗效的研究中发 现，70 例慢性诱导性荨麻疹患者中，14 例 （20.9%）对 抗组胺药有效；而 66 例 CSU 患者中，25 例（37.9%）有 效，可见相对慢性诱导性荨麻疹，抗组胺药对 CSU 更 加有效[7]。 且具有起效快、价格便宜、易购买等优点。 目前第 1 代抗组胺药由于其在神经中枢的抗胆碱 能作用以及镇静作用已经不推荐使用[8]。但根据个体差 异， 有少数患者对此类药物的疗效大于第二代抗组胺 药， 此外对于伴有睡眠障碍的患者给予第一代抗组胺 药能同时提高患者的睡眠质量。 一线治疗推荐使用常规剂量的第二代抗组胺药 （表 1），更新一代的第二代抗组胺药，在美国，其中 7 种药物已经经过详细的临床试验并且投入使用， 包括 西替利嗪、地氯雷他定、非索非那定、左西替利嗪、氯雷 他定、卢帕他定、比拉斯汀。 阿司咪唑和特非那定是早 期的第二代抗组胺药，主要通过肝脏代谢，如果和酮康 唑或者红霉素同时服用将阻滞肝脏代谢产生心脏毒 性，由于这些不良反应这两种药物已经不推荐使用。

3.2 二线治疗

抗组胺药物常规治疗 2 周无效后， 临床免疫学会 （EAACI）/联 合 全 球 变 态 反 应 和 哮 喘 欧 洲 协 作 组 （GA2LEN）/欧洲皮肤病学论坛 （EDF）/世界过敏组织 （WAO）国际指南推荐使用 4 倍剂量（逐渐增量），许多 临床研究证明超出常规计量的抗组胺药物的使用可 以有效缓解患者的症状[9]，也有文章指出，高剂量的抗 组胺药的使用仅能缓解瘙痒的症状而不减少风团的 数量，且过量使用会造成嗜睡等不良反应[10]。有文章推 荐药物使用时一次加到 4 倍剂量，症状缓解 2～3 周后 逐渐减量，并长期低计量维持治疗。 国内指南推荐增 加 2～4 倍剂量[11]。 此外根据个体差异不同，也可以选 择更换不同种类的抗组胺药或者联合使用[10]，患者需 要至少使用 2 种或 2 种以上的抗组胺药物以避免耐 受[12]。 国内指南认为同类结构的药物联合使用可加强 抗炎作用[11]，但是仍然缺乏临床证据。

3.3 三线治疗

如果经抗组胺药物治疗 1～4 周症状仍持续，可以 添加使用奥马珠单抗、环孢素 A 或者孟鲁司特（表2）。

3.3.1 奥马珠单抗 奥马珠单抗是重组人抗 IgE 单 克隆抗体，作用于 IgE-Fc 片段的 C3 位点降低 IgE 水 平[13]，阻断肥大细胞活性和炎症介导机制。奥马珠单抗 原用于哮喘治疗， 在 2014 年 3 月 6 日索雷尔（omal－ izumab，奥马珠单抗）获欧盟委员会（EC）批准，作为一 种附加药物用于对 H1 抗组胺药物反应较差的 12 岁 及以上青少年和成人慢性自发性荨麻疹患者的治疗。 奥马珠单抗是首个治疗 CSU 的生物制剂，也是继非镇 静 H1-抗组胺药之后首个获准用于治疗 CSU 的药物[14]。 奥马珠单抗适用于高剂量抗组胺药物无效的患者， 70%的抗组胺药物耐受患者对此药有效。 其用法为 150 mg 或者 300 mg 每个月注射 1 次，连续用药 6 个月， 观察疗效。 或首剂 300 mg，若疗效较好，减量至 150 mg 或者改为每 6 周 1 次。 在一项对照实验证实 150 mg 和 300 mg 的完全缓解率为 23%和 53%，300 mg 的疗 效明显优于 150 mg，75 mg 效果不佳[15]。 奥马珠单抗不 影响 CSU 的自然病程，但是能明显缓解症状，有效减 少风团以及瘙痒症状。 在用于哮喘患者时出现 2%～ 3%的过敏反应， 至今未在各项实验中出现对此药过 敏的 CSU 患者，所以不少学者认为此药应作为对抗组 胺药物耐受患者的首选用药[15]。

3.3.2 环孢素 环孢素是一种免疫抑制剂，可以作用于 T 细胞，抑制肥大细胞脱颗粒从而减少嗜碱性粒细 胞组胺的释放。 其用法为 2.5～5 mg/kg 每日口服，尽量使 用最低剂量，服药期间需要监测血压、肾功能、电解质、 脂蛋白等。 环孢素疗效与奥马珠单抗类似，可使 60%～ 70%的抗组胺药物耐受患者症状缓解， 但与奥马珠单 抗相比较，有更大的不良反应[16]，包括血压的升高、消 化道、肾脏的影响等，一项研究表明长期使用环孢素可 能引起非黑色素瘤皮肤癌[17]。 但由于环孢素快速的起 效以及停药后仍旧持续的药效， 其依然是目前治疗难 治性慢性荨麻疹的常用药。

3.3.3 孟鲁司特 孟鲁司特是白三烯受体拮抗剂，能 有效拮抗白三烯的释放。 并没有研究证明孟鲁司特单独 使用有效，但是与抗组胺药合用可起到一定的疗效。 也 有研究认为， 孟鲁司特仅仅对可以被阿司匹林或者非 类固醇类抗炎药物加重的荨麻疹有效[16]。 相比上述两种 三线治疗药物，此药的安全性及有效性要更低一些[1]。

3.3.4 口服糖皮质激素 口服糖皮质激素治疗慢性荨 麻疹不良反应多且严重，不适宜长期治疗，指南推荐仅 用于急性恶化性严重病情，使用不超过 10 d。 用法为 1 mg/kg（最多不超过 80 mg/d），可以考虑使用低剂量 10 mg/d，以后每周减 1 mg，用药期间需监测血糖、血钾、 患者心理状况、血压、血脂等。 糖皮质激素可用于对抗 组胺药无效，在选择其他抗炎、免疫抑制剂或者生物药 物之前的控制用药[18]。 一个大样本研究表明抗组胺药 无效的慢性荨麻疹患者在使用短期的泼尼龙治疗后部 分缓解率约为 85%，完全缓解率约为 50%[19]。

3.3.5 其他药物 H2-受体阻滞剂，如雷尼替丁，西咪 替丁等主要用于抗组胺药治疗效果不佳时的添加用药 （表 3）。在 2012 年的国际荨麻疹会议上虽提及此类药 物，但并将其列入治疗方案中，其有效性及安全性仍 然有待研究。 抗炎药物包括羟氯喹、氨苯砜、柳氮磺砒 啶、秋水仙碱，是否对 CSU 有效依然存在争议。 羟氯喹 的风团完全控制率约为 15%，而氨苯砜、秋水仙碱、柳 氮磺砒啶分别在 22%、18%、25%[20]。这些药物虽然极少 在慢性荨麻疹的患者中使用， 但是也有不少研究表明 其能有效控制症状并且减少疾病的复发[16]。 免疫抑制 剂由于其严重的不良反应以及有效率较低[18]，通常不 推荐使用， 但是可用于其他药物无效的一些严重 CSU 患者。 生物制剂如利妥昔单抗为抗 CD20 的生物制剂， 研究表明此药对 CSU 患者有一定疗效， 但仍然缺乏大 样本数据的临床证据[21]。 在 2016 年的一篇 Meta 分析 中，对雷公藤多苷和抗组胺药联合使用进行了系统性 评价，结果表明与单用抗组胺药物相比，联合使用雷 公藤多苷能明显提高 CSU 患者有效率， 降低复发率， 且不良反应轻微，但仍需辨证论治[22]。一些小样本临床 研究证实，静脉注射免疫球蛋白（IVIG）对部分 CSU 患 者有效，可以作为严重的难治性或治疗抵抗的 CSU 的 替代治疗，应用时需考虑费用和潜在致病性，仍需大 样本临床数据研究[23]。

综上所述，治疗 CSU 的药物繁多，应当根据个体 病情以及经济水平等各方面选择适合的治疗方案。 首 先应当尽量避免诱发因素， 初次治疗时应当去正规医 院选择有经验的医生评估病情， 当选择常用有效的第 二代抗组胺药物来治疗，虽然不少研究提示无效时应迅 速加量，但对于病情不重的患者可以选择缓慢加量至 有效剂量，也可以适当选择不同药物联合治疗。 仍然无效时可以考虑换药，对于国内患者，奥马珠单抗迄今 并没有正式投入临床使用。可以考虑使用环孢素，但是 必须严格监控各项指标并且避免长期使用。 需要指出的 是，免疫抑制剂不良反应较重，常常会引起比所治疗疾病 更加严重的疾患，需要相当谨慎的使用。 除了以上药物治 疗，难治性的 CSU 也可以使用放射治疗，或者食用脱敏食 谱，同时治疗相关疾病，如幽门螺杆菌的感染、自身免疫 性疾病等，可能有助于改善病情。 总之，到目前为止，荨 麻疹的治疗仍然存在许多问题， 很多药物的安全性及有 效性没有得到大样本数据的支持，仍需进一步探索其发 病机制并开展大样本前瞻性临床研究。