复发或转移性胃肠间质瘤病人接受伊马替尼治疗获得疗效后，不要忘记寻求“局部”治疗！

每周三上午，青岛大学附属医院胃肠间质瘤专病门诊，大量外阜病人来诊。几乎每次门诊，都会接诊到有相似遭遇的病人（复发或转移性胃肠间质瘤接受伊马替尼治疗，获得疗效后没有接受“局部”治疗），令人唏嘘感叹…

2021年3月24日，某省市的一位男士，提着旅行箱来为太太问诊。箱子里不是生活用品，而是按照日期精心垒放的各种医学资料。这样的场景，总会令我百感交集：同情、忧虑、遗憾、无奈，还有对家属的赞赏……

因为病史太过复杂曲折，光采集病史与研判资料就需要耗费大量时间；所以，为了能够充分问诊，也是为了不影响其他病人的就诊，我们决定先给其他病人看诊，最后再详细诊查这位病人。以期能对得起他的舟车劳顿。

最终，经过半个小时的病史采集，我们提炼出了熟悉的“故事”梗概……

病人罹患小肠间质瘤，于2008年在属地医疗机构接受手术治疗，术后的复发转移风险属“高危”。但因为那时、那地的药物“可及性”不佳，术后没能接受伊马替尼治疗。

术后第3年（2011年），出现腹腔与肝脏转移瘤。病人开始接受伊马替尼治疗，用药期间的例次CT检查提示各处转移瘤均越来越小。当然，不出意料之外：各处转移瘤最终都缩小到了一个“稳定状态”，不可能再持续缩小下去。在肿瘤治疗领域，我们称之为“药物治疗达到了最大疗效”。病人用了9个月的时间达到了这个“最大疗效”。

药物治疗带来的良好疗效，让病人全家都心生喜悦与信心，决定严格服药、贯彻始终。所幸，药物并没有造成明显的不良反应，确保了持久用药的可能性。

2014年，算起来应该是在用药满三年时，病人已经有长达半年没有复查过CT了，因为他们觉得，只要严格用着药，就没必要频繁的复查了……

一天夜晚，病人突发腹痛，到急诊室后接受了CT检查，发现有些转移瘤出现了不同程度的增大；其中，腹腔内的一处病灶，增大尤为明显，最大径线达到了12cm，并且发生了“出血囊性变”。腹痛，正是由于“出血囊性变”造成肿瘤包膜受到“牵张”所致。

至此，伊马替尼治疗宣告失败。虽然，这位病人至今也没有接受过基因检测，但我们推测，背后的基因事件必定是：C-kit基因的第11号“外显子”发生突变，造成肿瘤的发生，此谓之“原发突变”，又可以称之为“致病突变”；后来，C-kit基因又新发了其他“外显子”的突变，例如13号、17号，甚至13号+17号，此谓之“继发突变”，又可以称之为“耐药突变”。

这位病人后面的曲折道路，与今天的话题无关，不再展开介绍。大致来讲，就是又接受过数次手术、多种其他类型的药物治疗，都无济于事。眼下，疾病已经进入“难治”阶段。

我向患方介绍了一下基因检测的必要性，介绍了新药瑞派替尼的潜在疗效，介绍了联合应用伊马替尼与其他靶向药物这种探索性的方案。但却难于给出真正能力挽狂澜的解决方案。

其实我更想告诉对方：如果药物治疗达到最大疗效之后，在耐药尚未发生时就通过局部治疗手段（例如：手术、消融）来处置这些剩余的残留病灶，然后再继续服药，恐怕就不是今天这个境地了……

我们经常询问此类病人：药物治疗达到最大疗效（肿瘤已经缩小到不能继续再小）之后，为什么没有做手术把药物治疗之后的“残留病灶”予以切除？

得到的回答，大概有这么两种：

①都已经是复发/转移性的肿瘤了，（医方或患方或医患双方觉得）做手术没有价值、没有必要；既然药物有效，那就吃着药吧。

②虑及肿瘤的位置特殊、病灶数目较多等因素，（医方或患方或医患双方）觉得没法做手术。

针对上面两种认知，我在下文分别给予回应。

手术在复发或转移性胃肠间质瘤治疗中的价值，毋庸置疑。对此，早有医学研究解答过。此处，不再介绍这些医学研究的数据。但我想告诉大家，这个结论背后的浅显道理。

复发或转移性胃肠间质瘤病人接受伊马替尼治疗有效并获得“最大疗效”后，剩余的“残留病灶”，正是未来发生耐药的基础之所在！

耐药的发生，无论其背后的生物学事件/基因事件如何，几乎都是（也偶有不是的）由躲避在残留病灶里的肿瘤细胞发起的。正如老话所讲：堡垒都是从内部攻破的。

所以，切除剩余的残留病灶，就是切除潜在的耐药病灶，也就是切除“耐药基础”。这就是手术的价值所在！

举个简单粗暴的例子：红军打压蓝军有效，蓝军阵线一再退缩，最后被挤压在一个小岛上；如何防止蓝军卷土重来？唯有斩草除根、连根拔起。否则，假以时日，蓝军阵营的内部可能会发生战略战术的进化（继发突变），一旦发起有效反攻，红军就很难收拾局面（耐药）……

总之，复发或转移性胃肠间质瘤病人接受伊马替尼治疗有效且达到最大疗效后，应该接受手术，切除剩余的残留病灶。

前文中提到，有些病人朋友在药物治疗达到最大疗效之后，没有做手术把残留病灶予以切除，是因为（医方或患方或医患双方觉得）没法做手术。

我们承认，药物治疗达到最大疗效后，残留病灶并不见得都可以手术切除。然而我们又已经知道：不做切除就为未来的耐药留下了基础！那怎么办？对策如下所述。

有些医生认为切不掉的病灶，别的医生不见得也认为其切不掉。国内有许多团队或专家具备切除“别人认为切除不了”的病灶的能力。

此处并不是病诟前者医生的观点（认为切不掉）不对；他们只是受限于客观技术条件、受限于实际业务经验而已。他们不予实施手术，是十分负责的举措，总比冒险实施没有把握的手术要妥善。

只是，他们觉得切不掉，并不代表别的医生也觉得切不掉。因此，对策，不言而明：多咨询几处行业知名的医疗机构或团队。

例如，曾有一位病人，转移瘤紧邻肠系膜上血管的根部，甲医院认为，手术伤及这组血管的概率很大，结局很可能是全小肠坏死与“短肠综合征”。辗转到我们这里之后，经过详细的研判与规划，成功实施了外科手术，切除了“耐药基础”。

有时，残留病灶确实不适宜手术切除；那不要忘记，还有许多其他的“局部”治疗手段可以综合运用。

在此，为了阐述，我引入一个重要的概念：“局部”治疗。

在国内举办的各级各类学术会议上，我都会强调：针对这些残留病灶的处置，不能仅限于手术切除这一手段，而应该综合应用包含手术切除在内的各种“局部”治疗手段。

诚然，手术切除是各种“局部”治疗手段中最重要、最常用、最有力的一种；但却不是“局部”治疗手段中的唯一与万能。作为补充，其他的“局部”治疗手段尚包括：各种传统消融治疗（射频消融、微波消融、冷冻消融等）、新型消融治疗（海扶刀）、介入栓塞治疗、放射粒子植入治疗、对症姑息放疗等。上述诸手段，都是在肿瘤的“局部”来实施的，所以统称之为“局部”治疗。相对而言，药物治疗则是“全身”治疗；因为，无论是口服还是其他任何给药途径，药物都是随着血液循环到达全身各处。

肝脏的多发转移瘤，有时因为位置太深、个数太多而确实不宜逐一手术切除；但只要病灶的尺寸不是太大，完全可以通过射频消融来实现与手术切除几乎相当的治疗效果。曾有一位胃间质瘤伴多发肝转移瘤的病人，服用伊马替尼之后，胃的原发病灶与肝脏的多发转移灶均退缩满意，我们对其实施了这样的“局部”治疗策略：通过外科手术来切除胃的原发病灶，术中将位置比较表浅的肝脏转移瘤逐个切除；而针对位置太深、切除代价太大的肝脏转移瘤，我们在术中实施射频消融治疗。如此，消除了耐药基础，相当于拆除了定时炸弹。术后继续服用伊马替尼。经长期随访，至今已进入病程的第5年，未见疾病进展。

也有时，手术与传统消融治疗（例如：射频消融）都不适宜，那还有新型消融手段（海扶刀），或者介入栓塞治疗、放射粒子植入治疗等，大家可以自行补课，此处不展开介绍。

①可以推迟耐药的到来甚至避免耐药的发生。因为，局部治疗消除了耐药基础。

②可以实现长期的无瘤生存状态。我们这里有太多复发转移性胃肠间质瘤病人接受“伊马替尼+局部治疗+伊马替尼”这一治疗模式，实现了满意的治疗效果。若干病人无瘤生存已逾五年，而且这种状态还在继续保持下去。

③我们的胃肠间质瘤专病门诊有这么多病人，却鲜有机会给病人开具二线药物索坦或三线药物瑞戈非尼，其背后的原因，正在于：一线药物（伊马替尼）有效前提下及时的局部治疗，杜绝或推迟了耐药的到来，病人哪有“机会”换用二线、三线药物？这一点，对病人、家庭和社会的意义重大！

①肿瘤的生物学行为有很大的异质性。看起来相似的病情，照搬治疗模式不见得总能奏效。

②各种局部治疗手段的有机组合与辩证实施，必须由有充分经验的医生来主导、必须由多学科专家团队来讨论决定。

③现实中，不乏这样一类病人：药物治疗有效之后，迟迟没有接受局部治疗，却并没有发生耐药。我们这里就有数位这样的病人（肺转移的、肝转移的、腹膜转移的、直肠局部复发的、直肠阴道隔局部复发的）。其原因可能有三：一是，耐药随后总会发生；二是，有些胃肠间质瘤，确实不爱发生继发突变；三是，药物治疗已经达到了病理学完全缓解。

复发或转移性胃肠间质瘤接受伊马替尼治疗获得疗效者，当达到最大临床疗效，要评估有无接受“局部”治疗的条件。

“局部”治疗，不应仅限于手术切除这一手段；要综合、辩证的综合运用各种“局部”治疗手段。

手术切除的可行性，不要轻易说No，要多方求证！

一旦没有在前文所述的最佳手术时机（药物治疗达到最大临床疗效时）实施局部治疗，而是已经拖沓到了发生继发耐药、肿瘤进展，那仍然要果断的实施局部治疗，不能一错再错！

待局部治疗之后，再在药物治疗方面“缠斗”！

除非，真的不适合接受“局部”治疗手段…

这位病人，2019.12.7CT发现空肠GIST伴多发肝转移（肝穿刺病理证实）。原发病灶在空肠，径线是112mm；肝转移灶中，大者的径线是35mm。

C-kit基因11外显子缺失突变，预示着对伊马替尼敏感。

遂接受伊马替尼治疗。

服药3个月时（2020.3.25）CT：原发灶缩小为88mm，肝转移灶（大者）缩小为18mm。

药物治疗又过了一年（2021.3.17）CT：原发灶进一步缩小为77mm，但肝转移灶（大者）增大为28mm。

病人为了寻求加入瑞派替尼二线治疗的临床研究找我问诊。而我劝她快快手术治疗…

针对这个病例，我阐述两点：①药物治疗达到最大疗效（肿瘤小到不能再小）之后，要实施“局部治疗”，消灭掉药物打压不下去的病灶，因为，这些残留病灶可能会耐药、卷土重来！②如果错过了前述的最佳治疗时机，也就是已经发生了耐药，那要趁着耐药刚发生，疾病仍然“可治”，抓紧手术治疗，则术后仍有机会继续使用伊马替尼，正所谓亡羊补牢、未为晚矣；而不要一错再错，把本来可治的病况拖沓到“难治”甚至“不可治”！