肛管直肠恶性黑色素瘤

肛管直肠恶性黑色素瘤是一类少见的恶性肿瘤，恶性度超过原发的直肠癌，预后较差。

流行病学

胃肠道的恶性黑色素瘤多为转移性，原发性少见，常早期引起区域淋巴结及血源转移，主要转移至肠系膜淋巴结、肝、肺等处，容易误诊漏诊。43.5%～60%的皮肤黏膜恶性黑色素瘤伴有胃肠道转移。

肛管直肠恶性黑色素瘤占全身恶性黑色素瘤发病率的3%以下，占全部肛管直肠恶性肿瘤的1%以下，主要发生在齿状线附近。此病发病有显著的性别差异，其中女性占54%～76%，发病年龄常见于60岁左右，预后极差。肛管直肠恶性黑色素瘤发病原因尚不清楚，可能与以下因素有关：（1）良性黑痣史；（2）太阳照射；（3）HIV感染。肛管直肠恶性黑色素瘤恶性程度较高，在疾病早期便可发生多部位的转移，其转移方式可有：（1）血行转移：为常见的转移方式，主要转移至肝、肺、脑、骨等处；（2）淋巴转移：其转移途径与结肠恶性黑色素瘤相同；（3）直接浸润：侵及周围盆腔组织，一般不侵及子宫、膀胱等邻近器官。

病因及基因突变分析

国外资料显示28%的黑色素瘤患者发生KIT基因变异（突变或拷贝数增多），10%发生BRAF变异，5%发生Nras变异；肢端型和黏膜型发生KIT基因变异较多，其次为BRAF突变；非慢性日光损伤型，如躯干黑色素瘤，大部分发生BRAF基因V600E突变（60%）或Nras突变（20%）。

我国502例原发黑色素瘤标本KIT基因检测结果显示总体突变率为10.8%，基因扩增率为7.4%；其中肢端、黏膜、慢性日光损伤型、非慢性日光损伤型和原发灶不明分别为11.9%和7.3%，9.6%和10.2%， 20.7%和3.4%，8.1%和3.2%及7.8%和5.9%，这为中国患者使用KIT抑制剂提供了理论基础。我国468例原发黑色素瘤标本BRAF突变率为25.9%，肢端和黏膜黑色素瘤的突变率分别为17.9%和12.5%，其中V600E是最常见的突变位点（87.3%），这为中国患者使用BRAFV600抑制剂（Vemurafenib）提供了理论基础。

在消化道恶性黑色素瘤中，原发的KIT基因突变在肛管直肠恶性黑色素瘤中的比例约为35.5%，显著高于胃肠道转移瘤的3.8%。功能性KIT基因的突变显著，KTI蛋白的过表达与KIT基因突变并无直接关系，并不能作为筛查标准。

病理表现

消化道恶性黑色索瘤的组织结构呈腺泡状排列，镜下瘤细胞有类圆形、多边形和短梭形，呈巢状、索状或腺样排列，向黏膜肌内浸润性生长。胞浆丰富，内含细小黑色素颗粒。细胞核呈椭圆形或梭形，染色深，核分裂相多见。免疫组化显示：HBM45（+）、S-100蛋白（+）、vimentin（+）、actin（-）、CD34（-）。HMB45对恶性黑色素瘤特异性为100%，敏感性为93%。S-100蛋白对少色素或无色素恶性黑色素瘤反应强，对确诊无色素性恶性黑色素瘤有一定价值。

黑色素瘤的常见病理类型有浅表扩散型黑色素瘤、结节型黑色素瘤、恶性雀斑样黑色素瘤、肢端雀斑样黑色素瘤；少见类型有上皮样、促纤维增生性、恶性无色素痣、气球样细胞、梭形细胞和巨大色素痣黑色素瘤等。

诊断

一、临床表现：

肛管直肠恶性黑色素瘤的表现往往不特异，往往出现误诊或者诊断延迟。肛管直肠恶性黑色素瘤病人最常见的症状是出血（54%～78%），其他症状包括直肠肿块（12%～16%），疼痛（14%～27%），便秘（6%），腹泻（4%）和痔疮切除术后病理诊断（8%～16%）。肛管直肠恶性黑色素瘤恶性程度较高，在疾病早期便可发生多部位的转移。淋巴转移是普遍存在的，往往涉及肠系膜和腹股沟淋巴结。脑是最常见的转移部位，其次是肝和肺。

二、辅助检查：

1、内镜检查内镜下肿瘤多呈息肉状，偏心性生长。可有或无色素，亦可呈串珠状、多发小结节、菜花状等，多伴表面溃疡或卫星灶，质脆，易出血，85％病例可见色素沉着，经内镜检查多数能够发现病灶，活检病理检查和诊断是其重要的环节。

2、X线钡餐：呈息肉状充盈缺损，类似消化道肿块型癌。

3、胸腹部B超和CT：可了解病变范围、周围及转移情况，对临床分期和决定治疗方案有一定的作用。

4、MRI对黑色素极敏感，以出血顺磁性物质的多少及黑色素的含量和分布决定其信号的变化。由于黑色素瘤内稳定自由基的不成对电子与自由水的相互作用能够缩短T1及相对缩短T2，黑色素瘤MRI特征性改变呈T1W1高信号、T2WI低信号。有学者根据MRI特点将黑色素瘤分为4型：（1）黑色素型：T1WI高信号、T2WI低信号，质子像呈等或高信号；（2）非黑色素型：T1WI呈低或等信号、T2WI呈高或等信号；（3）混合型；（4）血肿型：呈血肿的MRI表现，MRI增强表现为环状或不均匀强化，但少有结节状强化。

5、PET扫描用于监测黑色素瘤的放射性示踪剂的摄取并观察肿瘤转移。

三、诊断：

诊断根据下述几点即可诊断恶性胃肠道黑色素瘤：（1）临床表现及影像学检查；（2）病理检查有典型的黑色素瘤组织学图像，显微镜下瘤细胞内有黑色素颗粒，经特殊染色证实为黑色素，（3）肿瘤来自消化道粘膜上皮，免疫组化HBM45(+)、S-100蛋白(+)；（4）除外其他部位转移恶性黑色素瘤。

分期

目前缺乏针对直肠恶性黑色素瘤的分期标准，通常沿用AJCC&UICC的TNM分期。Ross等在1990年提出肛管直肠恶性黑色素瘤分为3期：I期：肿瘤位于原位无转移；Ⅱ期：肿瘤周围淋巴结有转移；Ⅲ期：伴远处转移。

Claudius等提出了原发肛管直肠恶性黑素瘤的新分期：I期：肿瘤位于局部未浸润至肌肉层；II期：肿瘤局部浸润至肌肉层。III期：区域肿瘤浸润和/或阳性淋巴结转移；IV：肿瘤远处转移。

外科手术

直肠肛管恶性黑色素瘤首次正确治疗极为重要。尽管辅助化疗、免疫治疗及放射治疗等也取得了一定的疗效，但外科手术一直是其主要的治疗手段。

最常见的手术方式包括腹会阴联合切除（Abdominoperineal Resection，APR）和局部扩大切除（Wide Local Excision，WLE）。由于肿瘤位于直肠肛管区域，具体选择哪种手术方式一直是争议的焦点。大多数研究结果表明两种手术方法之间对于患者生存率没有明显差异。腹会阴联合切除可以作为局部切除术后局部复发的补救措施。在选择手术方式的时候，应将并发症和生活质量作为考量点。因为直肠肛管恶性黑色素瘤外科治疗失败的主要原因是远处转移，而不是局部复发。有学者认为，手术方式的选择不应一概而论，该病早期属于局部病变，后期属于全身系统性疾病。因此，根据皮肤黑色素瘤的治疗经验，肿瘤的厚度应对手术方式有决定性影响，对于早期的厚度小于1mm肿瘤，可选择保留括约肌的局部切除并保证至少1cm的安全切缘；当肿瘤厚度为1～4mm时，选择保留括约肌的局部切除并保证2cm的安全切缘；而肿瘤厚度大于4mm时应选择腹会阴联合切除术。

预后

肛管直肠恶性黑色素瘤的预后极差。文献报道5年生存率为6%～22%不等，中位生存期在19～26.4个月。5年生存率的高低取决于远处转移。如果肿瘤限于局部，5年生存率可达37%～50%。而一旦出现了区域淋巴结或者远处脏器转移，则其5年生存率降至7%～17%和0%～6%。尽管肛管直肠恶性黑色素瘤在女性中较高，但女性（15.7%）的总生存率也显著高于男性（10.6%）。

肛管直肠恶性黑色素瘤的预后取决于其临床分期。根据Ross提出的三期分法，I期的总生存显著好于II期和III期。类似于皮肤黏膜的恶性黑色素瘤，肿瘤深度、溃疡、肿瘤大小以及区域淋巴结状态是其显著的预后因素，厚度小于2mm的肿瘤预后相对较好。