结直肠癌肝转移的临床评分系统

一、介绍

临床评分系统在医学中通常用于预测结果。这些评分系统考虑到患者的结果（例如发病率和死亡率）很少基于单一变量，通常本质上是多因素的。尽管医生可能知道对结果的积极或消极影响，但要了解患者中最重要的变量并评估这些变量的权重可能很困难。对于外科医生而言，在决定谁应该接受手术以及提供预后信息时，尤其是当患者有良好和不良预后特征时，就会面临挑战。除了风险分层以外，临床评分系统还可以促进医师之间的交流，并有助于选择患者参与临床研究。因此，事实证明，临床评分系统对于评估各种患者都非常有用。

常用的系统包括Apgar评分，格拉斯哥昏迷量表[1]，损伤严重程度评分和急性生理与慢性健康评估（APACHE）评分系统。在外科手术中，已经为许多高风险手术开发了评分系统，包括心脏手术，肝移植以及腹膜内加热化疗的细胞减灭手术。随着外科医生不断提高其技术能力的极限，问题从“可以做手术吗？”向“应该做手术吗？”转移。关于患者中谁是新方法和创新疗法试验的最佳适应者，人们进一步提出了问题。结直肠癌肝转移患者公开接受这种分层治疗，因为这些患者中有一部分可通过手术治愈，而一部分患者则可能获益甚少或没有益处。在过去的二十年中，已有很多手稿出版，以方便对这些患者的评估和护理。

然而在这段时间内，护理标准已经发展，现在常包括新辅助化疗。这种护理上的改变增加了外科手术适应者的数量和总体存活率，而这需要对先前的评分系统进行验证。在这里，我们回顾了表8.1、8.2、8.3和8.4中总结的针对结直肠癌肝转移患者的17种评分系统。在新辅助化疗广泛使用之前，讨论分为早期评分系统以及现代系统，其中包括2000年以后开始接受现代新辅助化疗的患者。然后，我们讨论比较研究，并总结如何在当今的实践中最好地应用评分系统。

表8.1按机构和患者特点划分的结直肠肝转移评分系统

注：CRLM：大肠肝转移；N/A：不/适用；NR：未报道。患者人数代表接受结直肠转移手术的患者，除非患者具体说明。

二、早期计分系统

Nordlinger等使用了法国的多机构数据库，这个数据库是从1996年开始使用最早的评分系统之一，该数据库包括1968年至1990年的1568名患者。在本研究中，95％患者的治疗发生在1980年之后。作者观察到围手术期死亡率为2.3％，肝切除术后5年总生存率为28％。此外，作者使用回归分析并确定了与无病生存期和总体生存期显著相关的特征。他们选择了七项临床标准，每项标准得1分，因为每种因素的相对风险在1.0到2.0之间（图8.1a），这取决于年龄、原发肿瘤的分期、无病间隔、肝转移的大小和数量以及手术时的切缘状态。

表8.2按出版和报告指标衡量的结直肠肝转移评分系统

注：患者人数和报告的指标适用于接受结直肠癌转移手术的患者，除非患者另外具体说明。低风险组是指每个评分系统中得分最低/风险因素最少的患者，高级别组是指得分最高/复发/死亡风险最高的患者。CRLM：结直肠肝转移；N/A：不/适用；NR：未报道；OS总体生存率

这些患者分为低风险（评分0–2）、中度风险（评分3-4）和高风险（评分5–7）。据报道为两年（而不是五年）的存活率，低危（79％）明显高于中危（60％）和高危组（43％）（图8.1b）。值得注意的是，在本研究中CEA并不适用于所有患者——当它被纳入模型时，年龄和最大肿瘤的直径相关的作用就都消失了。所以，作者建议使用CEA>5μg/L或>30μg/L评估成一或两个额外积分，以便再次获得总共七个积分。

图8.1Nordlinger等1996临床评分系统。评分系统变量（a）和总体生存曲线证明了Nordlinger等人中各组之间的分层（b）。

1999年，Fong等人在斯隆-凯特琳纪念癌症中心（Memorial Sloan-Kettering Cancer Center）从1985年至1999年间收治的1001例患者的数据中，创建了一个经常引用的评分系统。在这项研究中，围手术期死亡率为2.8％，肝切除后5年生存率为37％。作者进行了回归分析，以找出与无病生存期和总生存期相关的特征，从而选择了5条临床标准，每条标准获得1分（图8.2a）：结直肠淋巴结阳性，无病间隔<12个月，肝肿瘤的数量和大小以及术前CEA水平。当应用该评分系统时，5年生存相关系数为r²=0.92; 0分的患者5年生存率为60％，而5分的患者为14％（图8.2b）。该分数优于仅基于肝脏肿瘤数目的预测，并且作者认为其比Nordlinger分数更实用，因为所有标准通常在手术前就已经知晓 （计划同步切除的患者除外）。

表8.3 基于常见预后因素的结直肠癌肝转移评分系统

注：CEA：癌胚抗原；CA：癌抗原；CRP ：C反应蛋白；ALT：丙氨酸转氨酶；ALKphos：碱性磷酸酶；NR：未报道。

表8.4结直肠癌肝转移预后评分系统中考虑的其他预后因素

注：RECIST：实体肿瘤的反应评估标准。

值得注意的是，LEE等人在2008建立了一个评分系统，该评分系统基于1994年至2005年间138例同时进行肝和大肠切除的患者。但是，评分系统中包含的风险因素与Fong等人在1999年确定的风险因素相似，包括淋巴结状态、肝肿瘤数目、术前CEA和切缘状态，因此术前不易应用。Iwatsuki等人（1999），Ueno等人（2000），Lise等人（2001）和Zakaria等人（2007年）都在早期发布了评分系统[2]。在他们的评分系统中，死亡率的其他危险因素包括：>30％的肝组织受到肿瘤的浸润（相对危险度9.21）、双叶肿瘤累及（相对危险度1.25）、血清丙氨酸氨基转移酶>55U/L（相对危险度3.56））、肝十二指肠韧带淋巴结阳性（危险率2.8）[2]，以及围手术期需要输血（危险率1.5）[2]。

图8.2 Fong等人在1999年提出的临床评分系统 a图，评分系统的变量；b图，通过评分进行分层的各组总生存曲线

21世纪初通过的多种化疗方案，显著改变了结直肠癌肝转移的治疗和预后。伊立替康于2000年4月被批准作为转移性结直肠癌患者与氟尿嘧啶和亚叶酸钙联用的一线治疗药物。然后，奥沙利铂于2002年8月获得批准，还可以与氟尿嘧啶和亚叶酸钙一起用于转移性结直肠癌患者，这些患者在一线治疗过程中或完成后6个月内复发或进展。这些联合治疗使转移性结直肠癌的中位总生存期翻了一番，从10个月增加到20个月。

目前已经发表的很多临床评分系统，因跨越了不频繁和频繁使用新辅助化疗的时间段，（见表8.1，纳入研究年限），因此使解读和运用更难。Schindl等（2005）报道，新辅助治疗和辅助治疗在其队列中均未常规使用。Malik等人（2007）报道他们队列中有10.3％使用了新辅助治疗，并且它没有改变得分较高的患者的预后。有趣的是，该研究的作者认为术前炎症标记物在临床上是很重要的，并批评了以前的评分系统，因为这些系统所要求的病理信息在临床决策时尚无法获得。在多变量分析中，他们显示无病生存期和总生存期与血清C反应蛋白>10mg/L或血清中性白细胞与淋巴细胞之比>5：1显着相关。他们还显示，在接受肝切除术的最高评分组和因剖腹探查后发现晚期疾病而被认为不能手术的患者时间，生存率没有差异。Konopke等（2008年）报道，在该队列研究中有21％的患者使用了新辅助疗法，但这些患者没有使用提出的评分系统进行很好的分层。但是，那些得分高的患者比没有接受新辅助治疗的患者寿命更长。Rees等人据报道，有21％的患者接受化学疗法作为“肿瘤降大小策略”，但报告称其使用与结局无关。

House等（2010）检查了Fong等人（1999年）的原始评分系统所观察的同一组患者，并更新了2004年之前的患者。比较了1999年该机构新辅助治疗转移前后的患者。与较早的组相比，更晚组的患者更有可能接受新辅助化疗、辅助化学疗法和辅助肝动脉输液泵灌注化疗。与早期治疗的患者相比，晚期（1999-2004）治疗的患者5年总体生存率有所提高，分别为35％和43％。他们发现，低风险患者存在生存期的差异，而高风险患者（临床风险>2分）在不同时期之间的生存率相似。作者得出结论，改善患者选择与更好的化疗相结合是生存率差异的可能原因。然而，这项研究并没有说明有多少患者在新辅助治疗的基础上从不可切除状态转变为可切除状态。

有两个评分系统专门针对最初被认为无法切除的患者，其均来自位于法国维勒瑞夫的保罗布鲁斯医院。Adam等人在2004年，将结直肠癌肝转移的不可切除性定义为<30％的预期肝残留或伴随肝外肿瘤。在1988年至1999年期间的1104例患者中，有138例（13％）接受了手术，而58％的患者接受了FOLFOX作为一线治疗。根据直肠癌、CA19-9>100IU/L和最大肝肿瘤直径>10cm三个因素进行评分。三分和四分的患者3年生存率为0–6％。Imai等2016年更新了该队列，纳入了1990年至2012年治疗的439例患者。不可手术性因素包括<30％的预期肝残余，但接受超过八个化疗周期的患者肝脏残余量则为<40％。这是因为，到了那个时候，人们对新辅助化疗对肝实质的作用有了更好的了解。然而，Imai等人（2016）使用具体的化疗方案并未报道。本文的评分包括淋巴结阳性的原发疾病、肝肿瘤数目、CA19-9、伴随的肝外疾病以及根据实体瘤反应评估标准（RECIST）评价的一线化疗治疗后放射学方法观察到的反应。

三、当代计分系统

2008年，Nordlinger等人发表了一项关于对可能切除的结直肠癌肝转移患者围手术期给予FOLFOX的随机对照试验，结果显示，后来接受切除手术的患者的疾病进展生存期增加了9.2％[3]。2013年该研究的随访结果显示，治疗组疾病相关特异性生存率有增加趋势，未达到统计学差异，但总体生存率没有差异[4]。随机对照试验还表明，在接受FOLFOXIRI方案治疗后，结直肠癌肝转移患者中手术适应者的人数有所增加。因此，现在通常在外科切除结直肠癌肝转移之前进行化疗。RAS突变状态和表皮生长因子受体抑制剂是在21世纪进一步相关的因素。最初，在一些随机研究中，不能手术的野生型KRAS的结直肠癌患者，接受西妥昔单抗治疗的患者更多地转变为可手术切除的患者[6，7]。这些在治疗方面的进展具有预后意义，并对以前的结直肠癌肝转移评分系统的有效性提出了疑问。

现已发布了三种评分系统，这些系统是基于2000年以后接受治疗的患者人群[8，9]。Brudvik等（2017年）研究了564例2005年至2013年接受结直肠癌肝转移手术治疗的患者，其中87％接受了新辅助化疗[8]。他们测试了两种不同的评分系统：一个传统的系统，包括淋巴结状态、无病间隔、肝肿瘤数量、最大肝肿瘤的直径和CEA水平；以及一个经过修改的系统，包括淋巴结状态、最大肝肿瘤的大小以及肝肿瘤的RAS突变状态。对于该队列和四个国际验证队列，改良的评分系统比传统评分系统更好地区分了无复发生存期和总生存期。病理标本中存活的肿瘤细胞的数量，这并未改善评分的区分度，但术前影像学检查对化疗的反应没有提及。他们还专门检查了术后切除肝转移病灶的KRAS和NRAS状态，指出原发肿瘤和肝转移之间的RAS突变状态通常高度一致。该评分系统的其他局限性是，没有按年和分数报告无复发和总体生存率，也没有报告该队列的中位随访时间。

Wang等人（2017年）发布了一个评分系统，该评分系统基于2006年至2016年间全部接受过新辅助化疗的300例患者。计算得出的最终值称为肿瘤生物学评分：KRAS突变状态为阳性，Fong评分>2；对新辅助化疗的放射学反应较差（根据RECIST标准，疾病进展或稳定），每种危险因素均计为一分。肿瘤生物学评分与生存率相关：0分的患者5年生存率为64％，而3分的患者5年生存率为14％。

Sasaki等人（2018）发表了一个评分系统，包括了从2000年到2015年治疗的604例患者，其中65％接受了新辅助化疗[9]。根据肿瘤大小和笛卡尔模式中的肿瘤数量计算分数，以创建肿瘤负荷评分（肿瘤负荷评分²=（最大肿瘤直径）²+（肝脏病变数目）²）。然后将患者分为最低的25％（得分<3.0），中级的25％-90％（得分3.0-8.9）和最高的10％（≥9.0）。肿瘤负荷评分与生存率相关：得分<3.0的有69％的患者具有5年生存率，得分>9.0的有26％的患者具有5年生存率。使用其他两个国际队列对评分进行了验证，并且在接受新辅助化疗的患者组和未接受新辅助化疗的患者组之间保持了区分度。

四、现有评分系统的验证和比较

上述许多研究将自己的计分系统与其他系统进行了比较，包括Malik等（2007），Wang等人（2017）和Sasaki等人（2018）[9]。普遍而言，每项研究都发现，它们自己的评分系统在同类研究中更为优越。Wang等人（2017）对接受新辅助化疗的患者进行了检查，将他们的评分与其他9个患者的预后预测能力进行了比较，包括Fong等、Iwatsuki等、Konopke等、Nagashima等、Nordlinger等、Sasaki等人、Rees等人和Brudvik等人的评分系统，发现只有Fong等、Brudvik等和Wang等人的评分在其患者人群中具显著的预测能力。

Zakaria等（2007）比较了Fong等人、Nordlinger等人和Iwatsuki等人的评分系统，发现Fong等人的评分系统是预测其队列中生存和复发的最佳方法[2]。对之前的三个评分系统进行了一致性概率评估，发现在预测疾病特异性生存和复发时，所有模型“仅比偶然机会略好”，因此得出结论，风险评分系统的广泛应用的临床价值有限。他们建议使用它来提供术后的预后信息，并确定辅助治疗的价值。

Ayez等（2011年）检查了2000年至2008年治疗的352例患者，这些患者根据新辅助化疗的使用情况进行了划分，然后根据四种不同的评分系统进行比较，分别是：Fong等人、Konopke等人、Nagashima等人和Nordlinger等人的评分系统。接受新辅助治疗的患者在化疗之前和之后均计算出得分。在未接受新辅助治疗的患者中，无病生存率和总体生存率在评分组之间存在显著差异。当在化疗前给新辅助化疗组评分时，差异通常会消失，但在新辅助化疗后给评分时通常会恢复差异。化疗后评分下降的患者与初始评分较低且未接受化疗的患者具有相同的结局。值得注意的是，化疗后Nagashima评分下降的患者比未接受化疗的Nagashima评分较低的患者预后更好。

2012年，Kanas等人的meta分析对54项研究进行了严格评估，这些研究检查了肝切除术后结直肠癌肝转移患者的生存情况以及中位随访至少24个月。他们发现>3 cm的肝肿瘤生存率的meta相对危险度最低(总体meta相对危险度为1.52(1.28-1.80)，切除缘阳性患者的meta相对危险度最高(总体meta相对危险度为2.02 (1.65-2.48)。研究还发现，高CEA水平、高肿瘤级别和多发性肝肿瘤与较差的预后有显著相关性。

五、应该使用计分系统吗？如果要选择，应选哪一种？何时应使用计分系统？

上述研究突出了许多与结直肠癌肝转移患者相关的重要因素。包括肝外转移、淋巴结阳性、多发性肝肿瘤和较大肝肿瘤在内的特征通常具有不良的预后价值。它们是所审查的17种评分系统中最常包含的功能（表8.3），因此可能可用于估计任何机构中患者的预后。这些研究还表明，有一组接受手术治疗的患者，其结局与未接受手术的患者相似。这超出了围手术期每100个病人中有一例死亡的范围。未切除的结直肠肝转移患者的5年生存率为0％，中位生存时间为13.3–21.4[10]。

那些可以转变为治疗性切除的患者平均有更好的生存率。然而，在这些评分系统中获得最高评分值的患者存活的中位数在14到22个月之间。Ueno等（2000）和Lise等（2001）专门针对这个群体进行调查。Ueno等（2000年）报道，6个月内复发的患者中位生存期为13个月，其得分高与该结果相关。Lise等人（2001）报告说，有92％的早期复发患者确定为得分最高的组。因此，在确定手术适应者时，识别一组0％的5年生存率和<24个月中位生存期的评分系统具有最大价值。随着化疗和介入放射治疗的不断改善，这一组患者与接受手术但无相关术后不适的患者有着相同的生存率。这些患者也是临床试验考虑的最佳对象。结直肠癌肝转移评分系统进一步强调了一组寿命较长，并且有可能治愈的患者。根据所使用的系统，得分最低的患者5年生存率为48%-85%。对于那些没有危险因素且可以明确将来可以切除的患者，可以考虑放弃新辅助化疗。

上述基本原理表明，评分系统应用于帮助上层和底层患者就预期生存率作出决策。尽管尚不完善，但在多学科讨论环境中，它们可以作为决策的附加因素。应基于一些其他因素来回答使用哪种评分系统的问题。评分系统往往其创建的机构中表现最佳。如果您自己的机构中不存在此类评分系统，那么就值得考虑所在国家创建的评分系统，或者使用可能与您的患者群体相似的外部数据集进行验证了的系统。现已根据美国、英国、法国、意大利、韩国、日本和中国的患者创建了评分系统，并已在挪威进行了验证。用于创建评分系统的患者数量和平均随访也应予以考虑，因为随着患者人数的增加和随访时间的延长，有效性可能会提高。本文回顾的研究队列范围为83到1568例患者，中位随访时间为16.4到52个月。表8.2中列出上述指标以供比较。

图8.3结直肠癌肝转移评分系统。基于治疗时间框架和新辅助化疗的结直肠肝转移评分系统示意图（注：*需要活检才能发现突变状态）。

在使用评分系统时，不要使用所有的评分因素从而推导出具体得分（表8.3和8.4，图8.3）。需要术后信息的评分系统最适合用于预后信息，而不适合用于术前决策（图8.3）。术前决策可以包括或不包括接受手术的患者，以评估成像范围，甚至可以决定患者是否应进行不同的手术，例如分期腹腔镜检查。如果考虑同时进行大肠切除术和肝切除术，术前计算需要淋巴结状态的评分系统可能不准确。许多机构认为肝外疾病或预期的阳性切缘是手术的禁忌症。基于这些因素的评分系统有例如Imai等人、Rees等人、Nagashima等人、Lee等人和Nordlinger等人的评分系统。如果这些病人在临床治疗中已经被排除在手术之外，则可能没有太大用处。最后，对于正在接受新辅助化疗的患者，评分系统在此治疗后应用时似乎具有最佳的预后价值。

在广泛使用新辅助化疗之前创建的许多评分系统在开始治疗之前，无法有效预测患者的预后。基于新辅助治疗的患者建立的评分系统通常会使用化疗后患者的数据。图8.3显示了经验证可用于新辅助化疗患者的评分系统。查看本章中的图表可以帮助您确定最适合您的患者的评分系统，这将提高预测准确性。全世界最常用的术前评分系统仍然是Fong评分，因为它结合了适用于任何患者的标准。因此，Fongplus，即Fong分数加上对化疗的反应，是实用的，并且仍然是与大多数新提出的评分系统进行比较的标准。

五、结论

目前存在用于结直肠癌肝转移的许多临床评分系统，其可帮助临床决策并提供预后信息。这些评分系统的局限性在于，它们都是以回顾性方式设计的，没有进行强有力的验证。许多病人来自不同的时期，而标准治疗方案还在不断地发展。他们还经常需要手术后信息来获得最终的评分。但是，临床评分系统非常有用，当使用适当时，可以帮助预测哪些患者的长期预后是最好还是最差。这些信息可用于指导临床决策并促进患者讨论。 将来，随着针对该人群的医学和介入放射治疗的发展，旧的评分系统将需要得到验证，而新的评分系统也应该考虑到这些额外的变量。

六、参考文献

1.TeasdaleG,JennettB.Assessmentofcomaandimpairedconsciousness.Apracticalscale.Lancet(London,England).1974;2(7872):814.PubMedPMID:4136544.Epub1974/07/13.eng.

2.ZakariaS,DonohueJH,QueFG,FarnellMB,SchleckCD,IlstrupDM,etal.Hepaticresectionforcolorectalmetastases:valueforriskscoringsystems?AnnSurg.2007;246(2):183-91. PubMedPMID:17667495. PubmedCentralPMCID:PMC1933577. Epub 2007/08/02.eng.

3.NordlingerB,SorbyeH,GlimeliusB,PostonGJ,SchlagPM,RougierP,etal.PerioperativechemotherapywithFOLFOX4andsurgeryversussurgeryaloneforresectablelivermetastasesfromcolorectalcancer(EORTCIntergrouptrial40983):arandomisedcontrolledtrial.Lancet(London,England).2008;371(9617):1007-16.PubMedPMID:18358928. Pubmed Central PMCID: PMC2277487. Epub2008/03/25.eng.

4.NordlingerB,SorbyeH,GlimeliusB,PostonGJ,SchlagPM,RougierP,etal.PerioperativeFOLFOX4chemotherapyandsurgeryversussurgeryaloneforresectablelivermetastasesfromcolorectalcancer(EORTC40983):longtermresultsofarandomised,controlled,phase3trial.LancetOncol.2013;14(12):1208–15.PubMedPMID:24120480.Epub2013/10/15.eng.

5.MasiG,VasileE,LoupakisF,CupiniS,FornaroL,BaldiG,etal.Randomizedtrialoftwoinductionchemotherapyregimensinmetastaticcolorectalcancer:anupdatedanalysis.JNatlCancerInst.2011;103(1):21–30.PubMedPMID:21123833. Epub 2010/12/03. eng.

6.VanCutsemE,KohneCH,HitreE,ZaluskiJ,ChangChienCR,MakhsonA,etal.Cetuximabandchemotherapyasinitialtreatmentformetastaticcolorectalcancer.NEnglJMed.2009;360(14):1408-17.PubMedPMID:19339720.Epub2009/04/03.eng.

7.YeLC,LiuTS,RenL,WeiY,ZhuDX,ZaiSY,etal.RandomizedcontrolledtrialofcetuximabpluschemotherapyforpatientswithKRASwildtypeunresectablecolorectalliver limitedmetastases.JClinOncol.2013;31(16):1931–8.PubMedPMID:23569301. Epub2013/04/10.eng

8.BrudvikKW,JonesRP,GiulianteF,ShindohJ,PassotG,ChungMH,etal.RASmutationclinicalriskscoretopredictsurvivalafterresectionofcolorectallivermetastases.AnnSurg.2019;269(1):120–6. PubMedPMID:28549012.Epub2017/05/27.eng.

9.SasakiK,MoriokaD,ConciS,MargonisGA,SawadaY,RuzzenenteA,etal.Thetumorburdenscore:anew“metroticket”prognostictoolforcolorectallivermetastasesbasedontumorsizeandnumberoftumors.AnnSurg.2018;267(1):132-41.Epub 2016/10/21.eng.

10.BeppuT,MiyamotoY,SakamotoY,ImaiK,NittaH,HayashiH,etal.Chemotherapyandtargetedtherapyforpatientswithinitiallyunresectablecolorectallivermetastases,focusingonconversionhepatectomyandlongtermsurvival.AnnSurgOncol.2014;21(Suppl3):S405–13.Epub2014/02/27.eng.