NSAIDs在结肠癌辅助治疗中的作用

2013年ASCO会议摘要内容之一：

实验、流行病学及临床数据提供了慢性炎症与结直肠癌(colorectal cancer，CRC)风险间的因果关联的有力证据，包括炎症性肠病与结肠发育异常间充分描述的相关性。炎症通过增强的细胞增殖及诱变作用、不能适应氧化应激、促进血管发生、抑制细胞凋亡及分泌可促进肿瘤发生的介质，使得癌症易发。炎症导致结肠炎相关及散发性癌症发生的一个特异机制为促炎性环氧化酶(cyclooxygenase，COX)途径。

观察研究和随机临床试验(randomized clinical trial，RCT)发现，阿司匹林、非甾体类抗炎药和选择性COX-2抑制剂可降低结直肠癌和腺瘤风险。4项在接受结肠镜下腺瘤性息肉切除术患者开展的随机、安慰剂对照试验中，每天服用阿司匹林显著降低3年时腺瘤复发风险[相对风险（RR） 0.61-0.83]。在British Doctors Aspirin Trial中（7,588例参与者随访超过20年），随机接受阿司匹林的受试者罹患结直肠癌的风险较接受安慰剂者下降26%[风险比（HR） 0.74; 95% CI, 0.56-0.97]。为确定阿司匹林影响结肠癌发生的潜在机制，我们通过免疫组化法估计2个前瞻性大型健康参与者队列的结直肠癌标本中的COX-2表达，这些参与者每2年通过问卷提供有关阿司匹林使用情况的资料。在636例新发结直肠癌中，423例 (67%) COX-2过表达。使用阿司匹林的影响与COX-2表达的关系有显著差异（异质性p值=0.02）。定时使用阿司匹林令过表达COX-2的结直肠癌风险显著下降（多变量相对风险：0.64; 95% CI, 0.52-0.78），而定时使用阿司匹林对弱或无COX-2表达的肿瘤无影响（多变量相对风险：0.96; 95% CI, 0.73-1.26）。这些结果强有力地支持抑制COX-2介导的前列腺素合成在预防结肠癌中的首要性。与COX-2在结直肠癌发生中的明显作用一致，3项安慰剂对照表明，塞来昔布或罗非昔布可显著降低既发息肉患者的腺瘤风险(RR 0.55-0.76; 所有p值<0.01)。

除癌症预防外，确诊的结直肠癌动物模型显示COX-2抑制剂可逆转肿瘤生长。在2项结直肠癌患者研究中，定时服用阿司匹林或选择性COX-2抑制剂令生存率显著提高，该益处在肿瘤过表达COX-2的患者中最大。在第一项研究中，我们前瞻性地评价了1,279例被诊断为I期、II期或III期结直肠癌的男性及女性患者中的阿司匹林的服用，中位随访时间为11.8年。与未服用者相比，在诊断为结直肠癌后定时服用阿司匹林的参与者的结直肠癌特异性死亡率的多变量HR为 0.71 (95% CI, 0.53-0.95)，总死亡率的多变量HR为0.79 (95% CI, 0.65-0.97)。值得注意的是， COX-2 表达不同，阿司匹林的影响有显著差异（相互作用p值=0.04)。在原发肿瘤过表达COX-2的参与者中，诊断后定时服用阿司匹林与结直肠癌特异性死亡风险较低相关(多变量HR, 0.39; 95% CI, 0.20-0.76)，而阿司匹林服用与原发肿瘤弱或无表达的患者风险较低无关(多变量HR, 1.22; 95% CI, 0.36-4.18)。

在一项对入选美国国家癌症研究所(NCI)申办的辅助化疗合作试验(CALGB 89803)的III期结肠癌患者的独立研究中，我们前瞻性地评价了服用阿司匹林和选择性COX-2抑制剂对患者结局的影响。报告坚持服用阿司匹林的III期结直肠癌患者的无病生存期(disease-free survival，DFS)的校正HR为0.46 (95% CI, 0.23-0.95)，总生存的校正HR为0.49 (95% CI, 0.19-1.30)。此外，服用塞来昔布或罗非昔布者（占队列的5%）与未服用者相比，DFS的HR为0.47 (95% CI, 0.17-1.28)。这些观察性研究表明，在I-III期结直肠癌患者中，定时服用阿司匹林或选择性COX-2抑制剂可大幅提高癌症特异性生存和总生存。

根据这些研究的结果，NCI申办的合作组研究者发起了一项安慰剂对照RCT，评价塞来昔布对2,500例同时接受标准辅助治疗的III期结肠癌患者的影响（CALGB/SWOG 80702；图1）。根治性手术切除III期结肠癌后4-8周，按2×2设计，患者被随机分配为接受(a) 3个月的5-氟尿嘧啶、亚叶酸钙和奥沙利铂(FOLFOX) 或6个月的FOLFOX以及(b) 塞来昔布（400 mg/天，持续3年）或安慰剂，每日一次，持续3年。在化疗的第一天开始塞来昔布或安慰剂治疗。试验的主要目的为比较塞来昔布与安慰剂的DFS。在入选了2,500例受试者且分析时预计发生了775例事件的情况下，有91%的效能（双边α = 0.05）检测出支持塞来昔布的HR为0.79。次要终点为比较3个月与6个月化疗的DFS。亦评价了总生存和治疗相关的毒性。

CALGB/SWOG 80702将提供有关炎症和针对炎症的干预对III期结肠癌患者结局的影响的宝贵见解，包括：(1)通过良好匹配患者、疾病和治疗特征且统一进行疾病随访的最大RCT，评价COX-2抑制和炎症对患者生存的影响；(2)利用该RCT的资源并前瞻性采集生活方式习惯、基线种系DNA、血浆和肿瘤标本；及(3) 根据分子亚型（例如COX-2、NF-κβ、β-连环蛋白表达）对肿瘤进行分类，并根据假设的关联考察塞来昔布与这些表型的相关性。此类分析为因果关系提供了进一步证据，提供关键机制见解，最重要的是确定了最可能获益于以这些途径为靶标的人群。因此，该试验的结果可提高我们对结直肠癌生物学的了解，发现提高患者生存的新方法，并利用可供分析的广泛临床、病理学、基因组和生物标志物数据，告诉临床医生如何最大化地利用以炎症为靶标的干预来提高临床治疗。