多学科团队（MDT）和结直肠癌肝转移的管理

结直肠癌（CRC）在全球最常见的癌症相关死亡中排名第三，在世界范围内发病率和死亡率的地理分布差异很大。大多数患者死于转移性疾病。除淋巴结外，肝脏是最常见的转移灶（CRCLM），这种情况发生在60％的CRC患者中。

结直肠癌肝转移代表了多步骤生物过程的最后阶段，结肠上皮细胞发生一系列突变，这些突变细胞与大肠分离并通过血液扩散，最后附着在肝窦上。在肝窦处，这种突变细胞与窦状内皮细胞、库普弗细胞、星状细胞和凹腔细胞相互作用，侵入、适应并在肝脏中定植。如果放任不管，其自然病程很短，中位生存期为6到13个月不等，这取决于最初就诊时疾病的程度[1]。

既往基于5FU和亚叶酸的治疗方案效率低下，耗费了很长一段时间摸索，后来才发现切除肝转移是使得患者获得长期生存的机会。但是直到最近，这些患者中只有10％–20％的患者考虑进行切除手术[1]。

二十世纪下半叶，在不同医学领域取得进步的基础上，提出了更为严谨的患者预后和可切除性评估，以及新的更好的手术和肿瘤治疗方法。

如今，无法切除的肝转移的生存率已经达到了前所未有的高度。如果对那些无法切除的结直肠癌肝转移（无肝转移病灶，简写EHD）的患者，进行全身性治疗和局部治疗、射频消融以及无论是否联合手术切除的治疗，他们的生存期将更长。根据CLOCC研究的最终结果，联合治疗组的总生存率为5年为43.1％，8年为35.9％[2]。

外科手术适应症扩大了，随后的结果显示具有十个或更多肝转移病灶的患者的5年总生存率可达30％（R0或R1切除同时至少伴有一个相关的有利因素）。

LiverMetSurvey注册调查显示，在23607名非选择性患者中，肝切除后5年生存率达到42％。

然而，多种不同治疗选择的出现虽然解决了一些争议，却引起了其他争议。仅举如下例子：存在肿瘤进展时的手术切除；可切除肝转移的化疗；一线化疗方案的最佳选择；如何处理“消失的”转移；结节数目和切除；有限的肝外转移病灶（EHD）怎么办；什么情况可以转换？年龄和手术时的健康状况；肿瘤分子特征；开放或微创手术；理想的手术策略；射频消融的使用等。

专家审评和多学科的国际共识试图为处理结直肠癌肝转移患者的治疗提出建议，但并互相未达成广泛共识。

二、MDT

在某些患者缺乏明确的前瞻性证据的情况下，在多学科案例会议（MCC）中进行小组讨论对于优化结果至关重要。IV期CLC患者的目标是采取多学科方法，旨在降低围手术期的发病率和死亡率，并增加R0切除患者的数量，这将带来更长的总生存期（OS）[3]。

叶颖江的论著显示，一开始即使用MDT可以提高诊断的准确性，而MDT是CRC患者OS的预测指标之一（p = 0.002和HR 0.621）。

这种策略可以优化管理，改善结果。该小组称为“多学科团队”（MDT），应包括在结直肠和肝脏外科领域具有专业知识的外科医生、肿瘤学家、肝病学家、诊断和介入放射学家、病理学家以及临床专科护士。患者拥有充分的知情权，并且，在决定治疗方案时他们掌握最终决定权。

实际上，在英国、法国、比利时、西班牙和许多其他欧洲国家，所有患者的MDT癌症管理已成为强制性法律要求。 欧盟议会和理事会也表达了对这些团队的支持，来应对关于癌症治疗的实施和组织以及各国之间获取相关信息的协调和沟通问题 [4]。MDT强调了两个方面，即患者的权利、授权和政策支持。两者都应作为诊疗质量的关键要素。

台湾卫生研究院于2008年启动了一项有关医院癌症诊疗质量的认证计划。建立MDT必须符合公共和私人的报销标准。国家和地区当局以及专业组织还应在其议程上优先考虑此问题，并促进具体指导，并强调MDT作为现代癌症治疗基石的重要性。

三、MDT成员组成

•外科医生必须是CRC、肝胆和血管外科领域的专家。若一个人不具备全部专业知识，那么协作是十分必要的。他们需要熟悉术中超声检查，掌握肝消融治疗以及传统开放和微创手术。 最重要的是，外科医生必须擅长区分哪些患者的病灶容易切除；哪些可以降级（“转换”）；哪些显然仅适用于姑息治疗或者最佳支持治疗。外科医生是确定结肠和肝切除理想时机的主要负责人。

•在需要进行转化化疗的情况下，肿瘤科医生应在最短的时间内选择最有效的治疗方法，将化疗与靶向药物联合使用，以减少肿瘤大小，同时应对正常肝脏的损害最小，并避免结节完全消失。参加关于新辅助，辅助或完全不需要化疗等针对每一例的循证讨论。

•放射科医生必须是诊断和介入放射学的专家，如果不能兼备，则需要两名不同的专家。他们的专业领域需涉及多探测器行螺旋CT，带有Ga和肝脏特异性造影剂的MRI和正电子发射断层扫描。在介入方面，活检、插管化疗和动脉栓塞、门静脉栓塞、SIRT、肝动脉导管放置行化学疗法输注和肿瘤消融技术应作为其装备的一部分。以期放射科医生提供有关关于肿块大小、形态和代谢标准、脂肪变性评估和门脉高压等信息。可接受的未来肝脏残留量应由放射科医生和肝脏外科医生评估。

•病理学家评估原发灶和转移灶对术前化疗的反应（肿瘤消退等级）。他们需提供有关肿瘤的信息，包括切缘距离、微转移，纤维化和坏死程度的信息。告知肿瘤的生长方式以及转移灶周围是否存在残留的活细胞（“危险的光环”）同样重要，这意味着尽管肿瘤缩小了，仍需要足够的手术切缘。同时还应提供是否存在RAS（NRAS和KRAS）突变以及其他预测性生物标志物。最重要的是，病理学家应确定化学疗法对正常肝实质（CASH和“ Blue Liver”）的作用。

•临床护士或病案管理护士在患者管理中很重要，因为他们提供了后续随访和协助的指征，确保病人的持续合作，也推进团队内部的充分沟通和数据管理。

•患者的生活质量受治疗决策影响。如果不向患者提供清晰、透彻的信息，则不得提供任何治疗。在护理过程的每个阶段，MDT必须与患者和亲属进行适当而流畅的沟通，以便他们可以在适当的时候做出治疗和/或照护的选择。而且，患者应有权获得第二意见，并能够从不同的治疗提供者中进行选择。MDT也应提供有关化疗药物毒性的书面和数字资料，以及有关社区资源和病人支持组织。

•住院医生—应事先研究病例，查阅文献证据，确定病例，登记治疗方案并随访患者。如有必要，他们应向上级医师提供进一步治疗/干预请求。他们的专业知识应得到考核，对疾病诊治逐渐进展知识能够理解并管控治疗指征。

•协调员应确保讨论的有效性，出席人员都是专业人员，提前准备患者名单，必要时需有其他专家的参与以及执行团队的决定。该职位是临时职位，其提名过程应该透明。理想情况下，应该有轮换系统。

四、MDT和治疗算法

临床面临如下多种情况：

•无症状CRC和可切除的同步CRLM

•无症状CRC和不可切除的同步CRLM

•有症状CRC和可切除的同步CRLM

•有症状CRC和不可切除的同步CRLM

•可切除的异时CRLM

•不可切除的异时CRLM

•复发CRLM

此外，MDT还必须考虑许多其他预后因素，例如是否存在EHD及其类型；原发肿瘤在结肠或直肠的主要位置；是否有梗阻；右半或左半结肠病灶；RAS家族突变或野生型； 疾病负荷低或高； CEA水平低或高；年龄；以及病人的决定。

这并非易事，而且集体决策过程必须以可靠的证据为基础。已经清楚的是，IV期的患者包括具有不同预后的组，从无法治愈到可能治愈。关于对于远距离疾病，最新版本的AJCC癌症分期系统将IV期分为三个不同的预后亚组，生存期不断下降[26]：

•IV a期 –已扩散至一个远处的器官（例如肝脏或肺部）或一组远处的淋巴结，但未扩散至腹膜的远处部分（腹腔内膜）（M1a）。

•IVb期-它已扩散到一个以上的远处器官（例如肝脏或肺部）或一组远处的淋巴结，但未扩散到腹膜的远处部分（腹腔内膜）（M1b）。

•IV c期–它已扩散到腹膜的远处（腹腔的膜），并且可能扩散或未扩散到远处的器官或淋巴结（M1c）。

在对该病例进行全面分析和讨论之后，根据欧洲医学肿瘤学会转移性结直肠癌临床实践指南，MDT应将患者分为三个已定义的组之一并定义治疗策略[15]：

•0：主要是技术上可以从R0切除的肝转移

•1：具有治愈意愿的潜在可切除的转移性疾病

•2：从技术上“绝无” /不太可能切除的播散性疾病。

处理指流程表示通常可用的选项，例如图10.1中给出的选项：

图10.1 CRCLM患者的治疗指征

五、是否有证据表明MDT确实存在差异？

Kruger及其同事使用倾向评分匹配分析来评估建立MDT的影响，研究了CRCLM手术管理的发展。 比较两个不同的时代（MDT之前和之后），他们得出存活率相近的结论，这表明生物学行为是最重要的因素[5]。

Renstsch和Schiergens表示，尽管MCC是强调个性化决策过程的护理标准，但据他们所知，在Wanis及其同事发表论文之前的大量研究中，尚无证据表明MDT活动与随后的患者获益之间存在真正的联系[6]。

该组将接受过MDT治疗的CRLM患者与未接受治疗的患者进行了比较。通过MCC讨论的病例更多地采用了更激进的治疗方法，并且倾向于增加化疗的使用趋势[7]。

Jones和Poston强调了肝胆外科医生参与决策过程的重要性，他们可决定临床试验中病人的可切除性。他们认为肿瘤学家和外科医生对哪些病例适合切除的认识存在很大差异，并强调了联合决策的至关重要性。在针对最初无法切除的CRCLM的患者，进行的具有细胞毒性和靶向生物制剂的七项开创性临床试验中，只有四名肝外科医生参与了可切除性的决策过程。没有外科医生参与决策的平均可切除率是9.7％，而有外科医生参与决策的平均可切除率是38.8％。这不仅强调了MDT的重要性，还强调了正确组成此类团队的重要性。

YE做了一项有趣的实验，他比较了1999年至2006年间转诊至他医院的两个CRC患者队列，将它们分为引入MDT之前（297病人）和之后（298病人），得出对MDT有益的结论。CT TNM分期更准确，复发率更低，总生存期更长，而MDT本身是独立的有利危险因素（P <0.001）。

Lan-Tzu Lan及其同事就MDT的有益效果得出了相同的结论。经MDT讨论研究后治疗的 IV期患者3年生存率有了显著提高（从25.6％增至38.2％– P <0.001）。 MDT实施后，切除率从19.6％提高到35.2％。

此外仍有研究表明，有MDTs参与治疗的患者可以延长生存率，其他好处包括减少干预措施的数量、缩短护理时间、更好地控制化疗以及降低术后死亡率[3，4，5]。

六、结论

MDT的建立和运行是很有挑战性的。成员意见冲突、支持不足、数据管理不佳或不存在以及员工缺乏承诺的冲突无处不在。但是，如果小组成员克服了这些最初的障碍，他们可能会分享和建立团队知识体系并互相学习。

对于患者而言，MDT的实施保证了疾病分期的准确性，降低治疗和转诊延迟，提高切除率，降低死亡率，提供个性化的循证实践，提高生活质量和OS。

七、参考文献

1. Nesbitt C, Glendinning RJ, Byrne C, Poston GJ.Factors that influence treatment strategies in advanced colorectal cancer. Eur J Surg Oncol. 2007;33(Suppl 2):S88–94.

2. Ruers T, Van Coevorden F, Punt CJ, Pierie JE, Borel-Rinkes I, Ledermann JA, etal. Local treatment of unresectable colorectal liver metastases: results of a randomized phase II trial. J Natl Cancer Inst. 2017;109(9):1–10.

3. Thillai K, Repana D, Korantzis I, Kane P, Prachalias A, Ross P.Clinical outcomes for patients with liver-limited metastatic colorectal cancer: arguing the case for specialist hepatobiliary multidisciplinary assessment. Eur J Surg Oncol. 2016;42(9):1331–6.

4. Borras JM, Albreht T, Audisio R, Briers E, Casali P, Esperou H, etal. Policy statement on multidisciplinary cancer care. Eur J Cancer. 2014;50(3):475–80.

5. Krüger JAP, Fonseca GM, Makdissi FF, Jeismann VB, Coelho FF, Herman P.Evolution in the surgical management of colorectal liver metastases: propensity score matching analysis (PSM) on the impact of specialized multidisciplinary care across two institutional eras. J Surg Oncol. 2018;118:50.

6. Rentsch M, Schiergens TS.Treatment plan improvement by multidisciplinary case conferences for patients with colorectal cancer and synchronous liver metastases. Hepatobiliary Surg Nutr. 2018;7(2):147–8.

7. Wanis KN, Pineda-Solis K, Tun-Abraham ME, Yeoman J, Welch S, Vogt K.Management of colorectal cancer with synchronous liver metastases: impact of multidisciplinary case conference review. Hepatobiliary Surg Nutr. 2017;6(3):162–9.