[探秘Castleman病]：初探你可能不太了解的“Castleman病”

Castleman病（Castleman Disease，简称CD），又称巨大淋巴结增生症或血管滤泡性淋巴组织增生，是一类罕见的、具有特征性病理改变、高临床异质性的淋巴增生性疾病。目前，Castleman病的诊断和治疗还面临着巨大挑战。近年来 ，Castleman病诊疗领域正在迅速发展，我们对该疾病的了解也越来越多。

1954年，美国内科医生、病理学家本杰明·卡斯曼（Benjamin Castleman）首次报道并命名了一例局部纵隔淋巴结肿大的单中心Castleman病（UCD）病例;

1969年，Flendrig与Schillings等对Castleman病的组织病理学进行了描述，首次将Castleman病分为浆细胞型、透明血管型和混合型；

1978年，Gaba等首次报道了累及多个淋巴结区域的多中心型 Castleman病（MCD）；

1985年，Lachant等首次报道了HIV病人中卡波西肉瘤与MCD的相关性，这一发现启发了随后Soulier等对MCD与HHV-8病毒感染关系的研究，此后抗HHV-8病毒药物被引入Castleman病治疗；

1989年，Yoshizaki首次报道了Castleman病患者中B细胞IL-6表达水平升高，将抗IL-6和IL-6R单克隆抗体引入Castleman病治疗；

近70年的研究与经验积累使得医学界对这一罕见疾病有了更深入的认识：2016年，Castleman病的国际共识定义和诊断标准出台；2017年，针对特发性多中心Castleman病（iMCD）的国际共识诊断标准出台； 2018年，针对iMCD的第一个治疗指南发布。

Castleman病的临床表现与病理特征多样，对Castleman病的分类/分型是临床诊断和治疗的基础，不同亚型Castleman病在症状，临床表现，疾病机制，治疗方法和预后方面差异很大。

根据淋巴结分布与器官受累部位，Castleman病可分为UCD和MCD。UCD仅累及单个淋巴结区域，全身症状反应较轻，预后较好；MCD累及多个淋巴结区域，多有全身症状，预后较差。

根据病因和临床特点，MCD进一步分为HHV-8相关MCD，POEMS相关MCD和iMCD。其中HHV-8相关MCD常见于HIV感染患者或免疫抑制人群，HHV-8感染被认为是该型MCD的直接病因。POEMS相关MCD是指与POEMS综合征并发的MCD，其临床表现与POEMS综合征重叠，包括多发性周围神经病变(Polyneuropathy) 、器官肿大 (Organomegaly) 、内分泌异常 (Endocrinopathy) 、血清中存在M蛋白 (Monoclonal protein) 和皮肤改变 (Skin changes) 。iMCD则是一类目前病因未明、与POEMS综合征无关的MCD。iMCD又根据临床表现分为TAFRO亚型和NOS亚型。TAFRO亚型的特点为血小板减少 (Thrombocytopenia) 、重度水肿 (Anasarca) 、发热 (Fever) 、骨髓纤维化 (Reticulin fibrosis) 和器官肿大 (Organomegaly) ，其临床表现更重，预后更差；而NOS亚型主要表现为IL-6升高、血小板正常或增多、多克隆免疫球蛋白升高，全身水肿少见（图1）

UCD是Castleman病最常见亚型，其特征为一个或多个增大的淋巴结仅存在于单个淋巴区域中，它的临床症状通常较轻、且与受影响的淋巴结有关，器官功能障碍少见。

UCD的病因学研究认为，UCD的发病可能与淋巴结对正常抗原刺激的过度反应有关，也可能与低级别的肿瘤形成有关，其具体发病机理还有待研究。

一项于2001-2009年在美国进行的流行病学调查显示，Castleman病年发病率约6500～7700人/年，其中约4900～5900例为UCD。UCD可以在任何年龄发生，但在年轻人中更常见，诊断中位年龄约为30～35岁。女性UCD的发病率略高于男性。

UCD患者通常没有明显的临床表现，大部分患者因在体格检查或影像学检查中发现淋巴结肿大而就诊。

在UCD诊断中，患者通常没有实验室指标异常，CT显示有中度及以上单个持续增大的淋巴结。确诊通常依靠肿大淋巴结的切除活检。

UCD的病理学特征为良性淋巴细胞的扩增，通常淋巴结的结构完整，B细胞和浆细胞为多克隆，T细胞没有异常免疫表型。 根据病理学表现UCD可分为三种亚型：透明血管型、浆细胞型和混合型。

UCD一般有极好的长期预后，诊断为UCD后，预期寿命通常不会改变。然而，研究显示UCD患者罹患副肿瘤性天疱疮和淋巴瘤的风险增高。手术切除肿大的淋巴结是目前UCD首选治疗方法，在无法切除的情况下通常采取局部放疗，95%的患者可以达到长期生存。

iMCD是Castleman病中一类病因不明且预后较差的亚型，其特征为累计多个淋巴区域的淋巴结肿大，临床表现多样，某些症状轻微，另一些则可能危及生命。

目前，iMCD的病因尚不清楚， 临床上多见与其他免疫学疾病重叠，这提示iMCD的发病可能涉及多个过程。目前研究认为iMCD发病机制可能与以下4个因素相关：

自身免疫机制：约30％的iMCD患者具有自身抗体和自身免疫性；

自身炎症机制： iMCD患者存在炎症反应相关的单基因突变；

肿瘤机制： iMCD具有与淋巴瘤重叠的临床和组织病理学特征，iMCD患者的恶性肿瘤发生率增加；

感染机制：iMCD与HHV-8相关MCD在临床和组织病理学上的表现相似，尽管研究未能在iMCD中未能检测到病毒RNA，但仍不能排除存在病毒感的间接作用。

流行病学调查显示，MCD患者约占CD患者23%，而iMCD患者约占MCD患者的33%～58%。在中国，iMCD/MCD的比例更高，达84%，以美国发病率数据估算中国每年iMCD新增病例为4600～5477。iMCD可发病于任何年龄段（2～80岁），确诊的中位年龄为50岁，11%患者发病年龄小于19岁，58%患者为男性。

iMCD临床表现多样，但也存在一些常见体征和实验室指标异常。几乎所有iMCD患者出现炎症性症状（包括盗汗、体重减轻、虚弱、疲劳、肝脾肿大、血细胞减少和器官功能障碍）和皮肤症状（包括皮疹、血管瘤和天疱疮）。 iMCD患者的实验室检查中通常表现出高炎症指标（高CRP、高ESR、高IL-6、高血小板、高纤维蛋白原和高IgG）和器官损害（贫血、低白蛋白血症、肾功能不全和高胆红素）的特点。

尽管存在一些常见症状和实验室检查结果， 不同的iMCD患者可以表现出非常不同的临床特征和实验室特征，同时，iMCD病理特征与多种疾病存在交叉，这导致了iMCD的诊断极其困难。调查显示，55% MCD患者曾被误诊，35%患者需经历1年甚至数年才能确诊。iMCD的诊断主要依赖于淋巴结活检，其次还包括实验室检查和临床症状，鉴别诊断需要排除感染相关性疾病、自身免疫性/自身炎症性疾病、恶性/淋巴增生性疾病等多种疾病。对于难以确诊的可疑患者可以考虑进行iMCD经验性治疗。

目前，用于治疗iMCD的药物包括IL-6抗体司妥昔单抗，化疗，糖皮质激素治疗和放疗。iMCD患者预后受分型和累及部位等多因素影响，但整体预后不良，美国这部分患者的5年死亡率为35%，中国为49%。据2020年美国血液学协会（ASH）年会上公布的一项真实世界数据显示，iMCD患者诊断后平均生存时间仅2.57年。

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