JCOG0802非劣RCT：肺结节(小于2cm，实性为主)肺段切除，LessisMore

101届AATS年会公布了胸外科领域翘首以盼历时12年的JCOG 0802研究。一项外科领域随机对照研究的开展往往需要花费十年以上时间，然而即使历经十年，耗资千万，仍可能以失败告终，比如淋巴结清扫vs 采样ACSOG Z0030，辅助治疗领域BR 19，RADIANT, ECOG 1505等。1995年至今，肺癌外科鼻祖Ginsberg 奠定的小于3cm肺癌标准术式肺叶切除术能否撼动？且看日本Asamura 教授领衔的这项肺段对比标准肺叶切除的大型多中心非劣随机对照研究——JCOG 0802。

研究设计要点：

非劣设计：目的是证实肺段不差于肺叶，能否证实肺段优于肺叶？

本研究的小肺癌：小于2cm，CTR从大于0.25调整至0.5（JCOG 0201结果发表，定义CTR 0.5为影像学浸润和非浸润的界值，也就意味着研究者认为继续纳入CTR 0.25的患者入组进行肺叶切除是不符合伦理的，最终0.25<CTR<0.5的患者占11.2%-13.2%。如果不进行该调整，JCOG 0802两组OS的差异会更大（CTR 越小，肺段的优势越大；肿瘤或者CTR越大，肺叶的优势更大）。入组人群中有64例2a期患者，20例3a-4期患者，估计是术中发现胸膜播散或者术后病理才提示N1或纵隔淋巴结转移），也意味着入组患者主要以浸润性癌为主；

主要终点指标是总生存(OS)，次要终点包括术后呼吸功能(6个月、1年)、无复发生存期(RFS)和局部复发率。

研究目的：

对于≤2 cm周围型非小细胞肺癌，肺叶切除仍是目前标准手术方式。既往尚无对比肺叶切除术和肺段切除术之间的五年生存率和复发情况的随机临床试验。Hisao Asamura研究团队进行了一项III期临床试验，旨在探讨肺段切除术对比肺叶切除术预后非劣效性，以及对保留术后肺功能方面的优势。

研究方法：

将周围型可疑NSCLC结节(最大肿瘤直径≤2 cm，实性成分/肿瘤[CTR]>0.5)患者随机分为肺叶切除组和肺段切除组。主要终点是总生存(OS)，次要终点包括术后呼吸功能(6个月、1年)、无复发生存期(RFS)和局部复发率。假设5年OS为90%，肺叶切除术的风险比(HR)的非劣效性界值为1.54(相当于肺段切除术的5年OS为85%)，将统计效能设为80%，检验水准a=0.05（单侧），需入组1100例患者以证实其非劣效性，拟计划研究入组3年，随访期为5年。

研究结果：

几乎任何一项外科RCT研究入组都会比预期慢，2009年8月至2014年10月，共纳入1106例患者(肺叶切除组，n=554；肺段切除组，n=552)。其中男性583例(53%)，≥70岁患者有422例(38%)，腺癌968例(88%)，病理IA期923例(83%)（7版TNM分期）。肿瘤平均直径1.6 cm(0.6~2.0)，CTR=1.0全实性者553例(50%)。入组患者的基线临床病理因素均衡。

中位随访时间7.3年，其中肺段切除组5年OS为94.3%，肺叶切除组为91.1%（HR0.663,95%CI[0.474-0.927]，死亡风险下降34%，非劣性检验P<0.0001;优效性检验P<0.0082）。（备注：非劣效性指的是试验组不比对照组差，所以它包含两种可能的情况：试验组优于对照组（具有优效性），或试验组与对照组差不多。当非劣性检验得出统计量95%的可信区间不仅都>-Δ(非劣效界值)，而且也>0，当这个非劣性检验的p值小于0.05时，统计学意义上就具有优效性的证据，这种情况下可以计算优效性检验的P值）

把性别、吸烟史、结节位置等和CTR等因素纳入考虑的亚组分析均表明肺段切除组OS几乎一边倒的优于肺叶切除组。

JCOG0802中，肺段切除定义为切除1个肺段或1个肺段加上其相邻肺段，但基底段切除不视为肺段切除。当肿瘤位位于基底段并且难以通过相邻两个肺段达到切除，手术方式可以允许被转换为基底段切除或者肺叶切除，但这两者都不被认为是完成肺段切除。（备注：值得注意的是左下肺叶肺段切除的样本量最小，优势也最不明显）

术后肺功能分析显示，肺段切除术后6个月和1年的FEV1.0ml中位数下降率分别为10.4%和8.5%，明显优于肺叶切除术的13.1%和12.0%(P<0.0001和P<0.0001),同时也意味着肺段切除更多的肺实质保留在术后远期肺功能恢复上有优势。

肺段切除和肺叶切除组的5年无复发生存RFS分别为88.0%和87.9%(HR：0.998；95% CI，0.753–1.323)，两组没有差异。

肺段切除术和肺叶切除术的局部复发率分别为10.5%和5.4%(p=0.0018)，两组的疾病进展比例分别是12.1% vs. 7.9%（P=0.0214）。而肺叶切除组的远处转移比例相对较高。

无复发存生存(RFS)被定义为从随机到复发或因任何原因死亡的时间，并在患者活着的最后一天进行了审查，没有任何复发的证据。局部复发(Local recurrenc)是指同侧胸腔肿瘤复发，包括肺或支气管切缘、肺门淋巴结、纵隔淋巴结和恶性胸腔积液。

复发率和复发发生的时间是两个维度的概念，前者仅是总体随访时间内统计量总和，而后者更多是反映了肿瘤自身生物学行为。从统计学的角度理解为什么肺段组的复发转移率比肺叶高，但两组的RFS没有差异这两个指标的差异，率代表是否出现复发结局来统计，即有多少例出现复发，对于复发率这个指标而言，短时间内出现的复发和长时间才出现的复发都是一样的，就是都出现了复发，但是对于RFS来说就是两种截然不同的情况，因为RFS是测量发生复发结局的时间长度，即不仅仅统计有多少人出现了复发，更重要的是对于那些复发的患者，他们从手术到出现复发的时间长度是多少。所以肺段组复发转移率高能说明肺段组发生复发的人数比例高于肺叶组，但是不能据此来说明或者推导两组复发的时间长度也存在同样的差异。（备注：目前三维重建指导下的肺段切除，是否能会降低肺段切除复发率）

两组肺癌相关死亡比例接近，局部复发可以通过二次切除或者放疗等手段控制。而肺叶切除组死亡的83名患者中有52名(63%)死于其他疾病，尤其是第二原发肿瘤，呼吸、心脑血管疾病，而肺段切除组58名死亡患者中仅有27名(47%)死于其他疾病。

研究结论：JCOG0802/WJOG4607L是第一个证实肺段切除在OS和肺功能方面显著优于肺叶切除的3期研究。这一结果提示对于T≤2 cm，CTR>0.5的周围型非小细胞肺癌，肺段切除应成为标准治疗方式。

摘自肺癌前沿。如有侵权，请联系作者删除。