其他类型的肾脏肿瘤诊治的欧洲指南

其他类型的肾脏肿瘤构成其余的肾皮质肿瘤，包括各种罕见的，散发性的和家族性肿瘤、新近描述的肿瘤、以及一组未分类的肿瘤。这些肿瘤的特点在表3.1进行了总结。下面介绍一些临床相关肿瘤和罕见肿瘤。蚌埠医学院第二附属医院泌尿外科胡明球

肾髓质癌是一种非常罕见的肿瘤，占比不到所有肾细胞癌的0.5％。肾髓质癌主要在有镰状血红蛋白病（包括镰刀型贫血特质）的年轻人（中位年龄28岁）中被诊断出来。肾髓质癌大多是中央型，边界不清。肾髓质癌是最具侵袭性的肾细胞癌之一。大多数患者（大约67％）会出现转移性病灶。即使是看似局灶性的肾髓质癌也可能在不久之内（通常在几周内）就出现大体转移（macrometastases）。

在最近的队列研究中，治疗后的肾髓质癌的中位总生存期（OS）为13个月。由于肾髓质癌具有浸润性并且位于肾髓质中央，所以即使在早期，根治性肾切除术（RN）也比肾部分切除术（PN）效果更好。回顾性研究发现，与单独行全身化疗相比（OS=7个月），局部病灶的肾切除术（OS=16.4个月）的总生存期更长。但应用一线化疗药物后能达到客观缓解（OR）的肾髓质癌患者的生存期更长。存在转移的情况下，远处转移灶切除或肾切除对于肾髓质癌的治疗效果尚不明确。

姑息性放疗也可以用来治疗肾髓质癌。它也许能使靶区的肿瘤消退，但不能阻止放射区外的肿瘤组织进展。单一靶向血管生成的疗法（包括酪氨酸激酶抑制剂（TKI）和mTOR抑制剂）对肾髓质癌疗效不佳。针对肾髓质癌的全身治疗方案是联合应用细胞毒药物，这一方案可在约29％的患者达到完全缓解（CR）或部分缓解（PR）。目前没有前瞻性研究去比较不同化疗方案的疗效，但是大多数已发表的研究纳入了包括铂类，紫杉烷类，吉西他滨和/或蒽环类药物的各种组合用药方案。尽管回顾性研究并未发现MVAC方案（甲氨蝶呤，长春碱，阿霉素和顺铂）对肾髓质癌的疗效优于顺铂，紫杉醇和吉西他滨联合用药，但高剂量的MVAC方案对于肾髓质癌也有一定疗效。目前，一些病例报告宣称单独应用抗PD-1药物（免疫检查点疗法）治疗肾髓质癌已取得一定疗效，但尚无足够的研究来确定肾髓质癌对该疗法的应答率。我们应该尽可能的将肾髓质癌患者纳入探索新疗法的临床试验中，尤其是一线化疗（细胞毒药物）治疗失败的病人。

终末期肾病（ESRD）的典型特征包括：囊性退行性变（获得性囊性肾病[ACKD]）和肾细胞癌发病率更高。在大约4％的终末期肾病患者的自体肾中发现了肾细胞癌。他们患肾细胞癌的终生风险（lifetime risk）至少比普通人群高十倍。与散发性肾细胞癌相比，与ESRD相关的肾细胞癌通常是双侧多发，多见于年轻患者（主要是男性），并且侵袭性较小。目前尚不清楚ESRD相关性肿瘤的相对惰性是由于诊断方式还是特定的ACKD相关的分子途径。尽管ESRD相关性肿瘤的组织病理学类型与散发性肾细胞癌的组织病理学类型相似，但乳头状肾细胞癌亚型在ESRD相关性肿瘤中的发生率相对较高。获得性囊性疾病相关性肾细胞癌（ACD-RCC）是仅在终末期肾脏中出现的特定类型。ACD-RCC临床表现为惰性肿瘤。这可能是由于ESRD患者定期随访导致ACD-RCC在早期被发现。

根据WHO 2016分类标准，乳头状腺瘤呈低细胞核恶性程度的乳头状或肾小管结构，直径可达15毫米或更小。

5%到8%的肾细胞癌是遗传性肾癌；迄今为止，有十种与特定胚系突变、组织病理学和合并症相关的遗传性肾细胞癌综合征。家族史，发病年龄和各种综合征的典型病变通常是诊断遗传性肾细胞癌综合征的线索。遗传性肾细胞癌发病年龄为37岁（中位数）；70%的遗传性肾细胞癌发病年龄在所有肾细胞癌发病年龄的最低的十分位区间（46岁）内。在以下疾病中发现遗传性肾脏肿瘤：VHL综合征、遗传性pRCC、Birt-Hogg-Dube综合征、遗传性平滑肌瘤和RCC（HLRCC）、结节性硬化、SDH突变、非息肉病性结直肠癌综合征、甲状旁腺功能亢进-下颌肿瘤综合征、PTEN错构瘤综合征（PHTS），3号染色体易位重构（constitutional chromosome 3 translocations）以及家族性非综合征性ccRCC（familial non-syndromic ccRCC）。由于肾髓质癌与遗传性血红蛋白病相关，因此可以将肾髓质癌也归为遗传性肾癌。

遗传性肾癌综合征患者可能需要反复手术。对于大多数遗传性肾癌患者，建议使用保留肾单位的治疗手段。但因为HLRCC和SDH综合征有侵袭性，所以建议这两种肿瘤一经诊断立即进行手术干预。对于其他遗传性肾癌综合征（例如VHL），推荐观察至肿瘤最大直径达3 cm，以减少外科干预。应该按照肿瘤的生长动力学、大小和位置来对每位VHL、BDH和HPRCC患者进行主动监测（AS），而不是采用标准化的间隔随访。根据指南要求，定期对遗传性肾癌综合征患者的肾脏和肾外病变进行筛查。应酌情对遗传性肾癌综合征患者进行多学科讨论。

尽管体细胞TFE3和TFEB的融合易位是非遗传性的，但这可能影响15％的45岁以下肾癌患者和20-45％的确诊为肾癌的儿童和年轻人。

最近一项II期临床试验证明了口服MK-6482（HIF-2α抑制剂）在VHL患者中的临床效用。在被评估的61位VHL相关的肾癌患者中，应用MK-6482的客观缓解率（ORR）为28%，疾病稳定率（SDR）为71％，肿瘤直径中位数每年线性下降-6.4 mm（23.3-4.5）。一项独立评估发现，87％的患者的靶病灶较基线水平有所降低。这项研究仅进行了36周的随访，但取得的结果是令人满意的。目前这项研究结果还未得到验证。

对于年轻病人，在以下情况时建议进行遗传咨询：双侧多发肿瘤，既往有肾癌家族史以及罕见的肿瘤形态。

血管平滑肌脂肪瘤（AMLs）是一种良性的间质肿瘤。它可以散发或作为结节性硬化症的一部分。AMLs的患病率为0.44%（女性为0.6%，男性为0.3%）。只有5%的患者中出现多发性AMLs。AMLs属于PEComas (血管周围上皮样细胞肿瘤perivascular epithelioid cell tumours,)。这种肿瘤的特征是血管周围上皮样细胞增生。部分PEComas肿瘤具有侵袭性，甚至可以远处转移。典型的AMLs是良性肿瘤。由于AMLs中存在有脂肪组织，超声、CT和MRI可以用于AMLs的诊断。但是对于脂肪含量较低的AMLs，诊断性成像并不能可靠地识别病变组织。经皮活检基本没有诊断价值。对于在初次诊断中不能确定良恶性的肾脏肿瘤，应按照本指南中关于肾癌治疗的推荐方案进行治疗。在结节性硬化症的病人中，如果在肿大淋巴结中发现AMLs，并不代表肿瘤的转移，而是提示多发性AMLs。在极少数病例中，可以发现非恶性瘤栓延伸至肾静脉或下腔静脉，这与血管营养型AMLs的生长相关。上皮样AMLs是一种非常罕见的变异型AML，其肿瘤组织至少80%由上皮样细胞组成。上皮样AMLs具有潜在恶性，但具有侵袭性肿瘤的患者比例变化很大。WHO 2016提出了预测上皮样AMLs生物学特性的标准。一般来说，AMLs生长缓慢而稳定，并且发病率最低。

在某些情况下，较大的AMLs会引起局部疼痛。AMLs的主要并发症是腹膜后或肾脏集合系统的自发性出血，可危及生命。出血是由肿瘤自发破裂引起的。关于出血的危险因素知之甚少。但人们认为出血风险会随着肿瘤大小的增加而增加。此外，出血风险的增加也可能可能与肿瘤血管有关，包括不规则血管的生成。出血的主要危险因素包括肿瘤的大小、肿瘤血管分级和结节性硬化。

大多数AMLs（48%）最适合的选择是主动监测（AS）。在一组主动检测的AMLs患者中, 11%的患者的肿瘤增长，2%的患者有自发出血，5%的患者采取积极治疗(LE: 3)。AMLs的大小和出血的风险之间的关系尚不清楚。以往以肿瘤直径达到4厘米为肿瘤切除的标准（4-cm cut-off）。但这（4-cm cut-off）本身不应该作为采取积极治疗的标准。当达到手术指征时，如果条件允许，应首选保留肾单位手术（NSS）。微创选择性动脉栓塞（SAE）的主要缺点是复发率更高以及需要二次治疗(手术0.85% vs SAE 31%)。有关热消融治疗AMLs的的研究数据不足，且这种方法的使用频率较低。

对于有持续性疼痛、肿瘤破裂（急性或反复出血）或瘤体较大的AMLs患者，应积极采取治疗（选择性动脉栓塞、手术或消融）。病人的具体情况可能会影响治疗方式的选择，例如腹部外伤风险高的患者、育龄期女性以及随访或急诊不到位的患者。AMLs患者出血危及生命时，可以进行选择性动脉栓塞。

在诊断为结节性硬化症的患者中，使用依维莫司抑制mTOR通路可缩小双侧AMLs的体积。这一结论已经在RCT研究中得到验证。在一项小规模的II期临床试验(n = 20)中，依维莫司对散发性AML的疗效也得到了证实。有55.6%（4个月）和71.4%（6个月）的患者的肿瘤体积缩小了25%及以上，20%的患者因药物毒性而退出研究，40%的患者因副作用而自行退出研究。

肾嗜酸细胞瘤是一种良性肿瘤，占所有实体肾脏肿瘤的3%-7%。但在<4 cm的肾脏肿瘤中，肾嗜酸细胞瘤的占18％。依靠影像学（CT，MRI）诊断肾嗜酸细胞瘤的准确性有限。组织病理学仍然是诊断肾嗜酸细胞瘤唯一可靠的方式。肾嗜酸细胞瘤的标准治疗方案与其他肾脏肿瘤类似：通过部分或根治性肾切除术（RN）切除肿瘤，并对切除标本的病理学进行验证。由于目前的影像学技术无法区分肾脏肿块的良恶性，因此在术前对肿块进行活检（RMB）又开始得到关注。但术前活检的准确性以及如何处理进展期肾嗜酸细胞瘤需要继续思考。在术前活检诊断为肾嗜酸细胞瘤的患者中，只有64.6％的病例术后确诊为肾嗜酸细胞瘤。其余肿瘤类型主要包括：肾嫌色细胞癌/chRCC（18.7％，包括6.3％的混合性嗜酸细胞/嫌色细胞瘤（现已在组织学上与chRCC分为不同类型）），其他类型的肾癌（12.5％）和其他良性病变（4.2％）。大多数肾嗜酸细胞瘤的体积进展缓慢，年增长率<14 mm。初步研究表明，在经过适当选择的肾嗜酸细胞瘤患者中，采取主动监测（AS）是安全的。但目前尚未明确在什么条件下，需要对积极监测患者改变策略。

3.4.7 囊性肾肿瘤（Cystic renal tumours）

根据Bosniak分级系统，肾囊性病变被分为不同类别（参阅第5.2.5节）。Bosniak I型和II型囊肿是良性病变，不需要随访。Bosniak IV型囊肿多为恶性肿瘤，仅表现为假性囊变。对临床医生来讲，如何判断Bosniak IIF型和III型囊肿的良恶性仍然是一个难题。目前主要依赖影像学技术（主要是CT）来判断IIF/III型的囊肿的良恶性，另外MRI和超声造影（CEUS）也作为诊断方式也得到了更多的应用。CT诊断的灵敏度低（36％），特异度为76％ ( κ= 0.11）；而MRI的灵敏度为71％，特异度为91％（κ= 0.64）；超声造影的灵敏度为100％，特异度为97％（ κ= 0.95）。将手术以及放射学诊断的肾囊肿病人队列合并分析后发现，在Bosniak III型囊肿和IV型囊肿的患者中，分别有0.51（0.44-0.58）和0.89（0.83-0.92）的患者的囊肿是恶性的。根据系统综述的结果，只有不到1％的稳定型Bosniak IIF型囊肿在随访期间显示表现为恶性囊肿。在（影像学）随访期间，有12％的Bosniak IIF型囊肿重新分类为Bosniak III / IV型，其中有85％患者表现为恶性囊肿。85%的恶性率与Bosniak IV型囊肿患者中发现恶性囊肿的比例相当。更新后的Bosniak分级系统严格分类标准，并将MRI结果纳入诊断标准。