LGG经典文献选读3： COG的TPCV方案与CV方案的RCT研究

本文发表于2012年的肿瘤学顶级刊物JCO杂志。第一作者是美国得克萨斯大学MD Anderson癌症中心的Ater教授。

本文报道了由COG牵头的多中心随机对照前瞻性临床研究(A9952)，研究比较了CV方案（卡铂+长春新碱）和TPCV方案（硫鸟嘌呤，甲苄肼，环己基亚硝脲/洛莫司汀，长春新碱）在儿童LGG中的应用。

摘要

目的： 手术是根治小儿低级别胶质瘤（pLGG）的唯一手段，但前提是肿瘤位于能够全切的区域。而不能全切除的LGG会严重影响患者功能和生活。本研究为了比较2种化疗方案用于治疗小于10岁患儿的LGGs（这类患者被认为不适合行放疗，因为有可能会损伤神经系统）。

病人与方法：此项研究纳入先前未经治疗的小于10岁的进展性或残留LGGs患儿。这些患者被随机分为2组，一组予以卡铂和长春新碱（CV）方案，另一组则予以硫鸟嘌呤、甲基苄肼、洛莫司汀和长春新碱（TPCV）方案。神经纤维瘤病的患者在其他研究中单独报道。

结果：最终此项研究纳入274例患者，CV组和TPCV组各137例。所有患者5年无事件生存率（EFS）和总生存（OS）率分别为45％±3.2％和86％±2.2％。5年EFS率CV组为39％±4％，TPCV组为52％±5％（分层Log-rank检验，P= 0.10；治愈模型分析P = 0.007）。在多变量分析中，年龄较小和肿瘤大于3cm²是较差EFS和OS的独立预测因素。丘脑肿瘤患者的OS较差。

结论：基于Log-rank检验，2种化疗方案EFS的差异并没有达到统计学上的意义。 但基于治愈模型分析，则TPCV组的5年EFS较高。2种化疗方案毒性的差异可能会影响临床医生治疗方案的选择。

试验设计及分组情况

COG（儿童肿瘤协作组） A9952方案于1997年4月向CCG(儿童癌症协作组Pediatric Cancer Group）开放，2000年8月两个协作组合并，并向POG（Pediatric Oncology Group）成员开放。2005年1月停止新患者入组。入组时患者年龄小于10岁，诊断为LGGs（WHO 1级和2级）、切除率低于95%或残留肿瘤大于1.5 cm2，包括了新诊断或术后进展的病例。

符合条件的组织病理学诊断包括低级别星形细胞瘤、毛细胞星形细胞瘤、多形性黄色星形细胞瘤、室管膜下巨细胞星形细胞瘤、婴儿促纤维增生性星形细胞瘤、低度少突胶质细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经节胶质瘤和婴儿促纤维增生性神经节胶质瘤。此外，视路胶质瘤和累及下丘脑肿瘤在未经病理证实的情况也可以入组。

病理学由神经病理学家（A.Yates）复核。除了桥脑内生肿瘤和不累及视交叉的视神经肿瘤之外，组织学和残留肿瘤均符合标准。

临床或影像学进展的肿瘤患者在进展后6周内入组。新诊断的未完全切除的有症状的患者，在手术或影像学诊断为视路肿瘤的6周内入组。

除了手术外，病人必须没有接受过肿瘤治疗。随机分组发生在研究开始时，化疗在入组后3天内开始。这项研究还包括一个非随机的神经纤维瘤病1型患者组。这些结果将另行报告。

以下为本研究的入组情况：

化疗方案

CV方案为Packer等推荐的CV方案，卡铂75mg/m2、长春新碱1.5mg/m2联合使用。化疗分为诱导期和维持期，诱导期连续十周用药，维持期6周一个周期，用4周停2周，总共8个周期。

TPCV方案较为复杂。前三天为口服药物，硫鸟嘌呤(30mg/m2)、甲苄肼(50mg/m2)、洛莫司汀(110mg/m2)，然后第14、28天各静脉使用长春新碱（1.5mg/m2）1次。每6周一个周期，总共8个周期。

具体使用方法如下：

入组患者一般情况

本研究总共274例，均为10岁以内。未手术为16%、仅活检为35%，部分切除43%，次全切除仅4%。

病理类型中，45%为毛细胞星形细胞瘤，而10%为低级别纤维星形细胞瘤。另外有27%未能明确诊断。

部位上，最常见的是视路胶质瘤，占到了50%，其次为后颅窝/脑干（18%）、幕上其他地方（16%）、丘脑（9%）。另外有3%为脊髓肿瘤。

总体生存期（OS）和无事件生存期（EFS）

274例患者5年EFS为45%±3.2%，而OS为86%±2.2%。

CV方案组5年EFS为39%±4%，而TPCV组5年EFS为52%±5%。(log-rank，P = 0.1）

CV方案组5年OS为 86%±3% 。而TPCV组5年OS为87%±7% (log-rank， P=0.52)。

毛细胞星形细胞瘤5年EFS为49%±6%，5年OS为88%±4%。纤维型星形细胞瘤5年EFS为34%±10%，5年OS为79%±8%。

虽然5年EFS无显著差异，但随着随访延长，TPCV方案表现出更高的EFS率。Log-rank检验两组无差别，但治愈模型检验TPCV方案优于CV方案组。

影响预后的主要因素

影响EFS的主要因素包括：年龄、肿瘤残余。年龄小、肿瘤残余＞3cm预后明显更差。

而影响OS的主要因素除了年龄、肿瘤残余之外，还包括肿瘤部位。丘脑预后显著低于其他部位。

两组对化疗的反应情况

CV组中有44例、TPCV组中有34例未能完成转入其他组。最终评估的CV组93和TPCV组103例中，分别有30%和33%出现了进展。CR、PR、MR、SD总共约70%左右。

副作用

TPCV方案副作用相对更少。CV方案的骨髓抑制、过敏两种副作用发生率较高。而TPCV方案中枢神经系统症状和ALT异常发生率较高。

个人理解和经验

1. 关于TPCV方案

本研究是儿童LGG中为数不多的RCT研究，旨在比较CV方案和TPCV方案的优劣。而最终结果TPCV方案优势并不明显。但5年总体生存率、5年EFS均无显著差异，只是随着随访延长中有表现为更高的EFS。

TPCV方案也是目前推荐的儿童LGG首选方案之一。但该方案在国内难以应用。因为其中两个药P（甲苄肼）、C（CCNU，即洛莫司汀）在国内均未正式上市，T（硫鸟嘌呤）也经常缺药，因此该方案操作上很困难。

事实上，伴有1p/19q联合缺失的少突胶质瘤，首选治疗方案就是放疗+PCV化疗方案（甲苄肼、洛莫司汀、长春新碱），但国内没有对应药物，常常选择替莫唑胺（TMZ）同步放化疗。

TPCV方案在儿童中应用也有一个明显的缺点。就是口服药物数量多、频次高。这在低龄儿童中操作起来存较大困难。而且化疗常伴有胃肠道反应，儿童一旦呕吐之后，药物剂量变得难以估算。

正式因为TPCV方案存在较大的操作难度，而效果并未显著优于CV方案，因此我们依然选择标准CV方案治疗LGG患儿。

CV方案依然被证明在儿童LGG中有效。其主要问题是耐受性低。本研究中137例，26例因为毒性问题而中止化疗，这占到了近20%。最常见的问题是骨髓抑制和过敏，尤其是对卡铂过敏，常常会导致治疗中止。这个问题会在其他文献中继续讨论。

2. LGG的长期预后

本研究与HIT等长期研究类似。需要化疗的pLGG在5年EFS均为40-50%,但OS可以达到80-90%左右。

本研究直接排除了10岁以上儿童，但是研究中纳入了数量不少的纤维性星形细胞瘤，纤维性星形细胞瘤预后比毛细胞星形细胞瘤会差一些。同时，本研究汇总有27%的病例缺乏明确病理。

需要注意，本研究中未纳入NF-1相关LGG，而在其他文章中单独讨论。由于NF-1一般预后更良好，剔除这部分病例后，本研究的总体EFS和OS略低于其他研究的病例组。

肿瘤残留3cm2以上预后显著降低。这提示手术在LGG治疗仍有重要作用。能够减少肿瘤负荷应尽量减少，以提高后续放化疗的控制率。

本研究中9%的病例为丘脑胶质瘤，预后显著低于其他部位。事实上，丘脑的低级别胶质瘤中，BRAF驱动的毛细胞星形细胞瘤较少，分子机制可能不一样，对化疗的反应也更差。