结节硬化引起癫痫的综合治疗

结节性硬化症（tuberous sclerosis complex，TSC）并不罕见，是一种以多器官组织缺陷和错构瘤为特征的系统性疾病，呈常染色体显性遗传，发病率为1/6000人~1/10000人。致病基因为TSC1和TSC2，编码二者的任一基因发生突变均将导致神经系统发育调控失常， 有40%左右的患者由遗传所致， 其余患者大多数为基因自发突变产生。

结节硬化症（TSC）主要临床表现为癫痫、智力低下和颜面部皮脂腺瘤（Vogt三联征）。因胚胎细胞分化障碍所致，引起多个系统组织的异常，主要病理改变为结缔组织结构缺陷。在神经系统，大脑皮质、室管膜下结节和室管膜下巨细胞型星形细胞瘤，其中与癫痫发生关系最为密切的是大脑皮质结节。

TSC患者中75%~90%伴有癫痫发作， 绝大多数患者癫痫发作是首发症状。TSC患者癫痫发作以婴儿痉挛症的约占50%，部分患者在病情发展过程中发作类型可发生转变。关于癫痫的发病年龄，有研究报道70%的TSC患者的癫痫发作在1岁以内，且在1岁以内起病的患者中有1/3为婴儿痉挛症。研究显示TSC患者癫痫发生越早， 病情越严重，患儿智能损害亦越明显，且癫痫多为难治性。

TSC发病的根本机制是基因问题产生的系统性病变。某些基因表达失控，产生一系列的后续产物，造成临床症状。因此，TSC的治疗需要从抑制基因异常表达着手，这也是目前TSC治疗最有前景的研究进展。临床研究证明，使用雷帕霉素类药物，比如西罗莫斯，依维莫司等，可以有效的抑制结节生长和癫痫发生发展。

氨己烯酸（喜宝宁）:氨己烯酸应作为治疗TSC引发癫痫的一线用药，该药是GABA转氨酶的抑制剂，能减少95%的TSC患儿的痉挛发作。对于那些逐渐发展为难治性癫痫的患者，可考虑选用左乙拉西坦、丙戊酸钠、拉莫三嗪和妥泰等，因其可以增强GABA神经元的抑制作用，更好的控制癫痫。

在系统用药无效时，对于部分结节硬化癫痫患者，手术治疗是一个有效的选择。目前研究显示，皮质结节是导致TSC患者癫痫发作的主要病因。这些发育异常的皮质结节丧失了正常皮质细胞的6层结构，表现为发育不良的神经元、巨大星形细胞、胶质细胞或包含胶质成分，引起神经元异常放电，导致癫痫发作。使用外科传统手术切除或者微创热凝毁损结节，可以在一定程度上控制或者治愈癫痫。因为结节硬化患者常常颅内存在多发结节，因此，需要首先确认同癫痫产生最相关的责任结节位置。在影像学（头颅核磁），PET以及电生理（脑电图）等无创检查辅助下，微创的SEEG（立体定向脑电图）技术可以精准的明确责任结节位置。即使责任结节是多个时，SEEG技术仍然可以通过热凝毁损多个责任结节达到治疗目的。在极个别的条件下，如果结节过多，范围过大，可以选择大范围的半球或者多脑叶离断手术来治疗，这种情况下神经系统损伤常常较大。对于不能进行颅内病变处理时，迷走神经刺激手术也可以对患儿的癫痫控制和认知改善起到明显的治疗效果。

因为结节硬化是基因问题造成的系统性病变，在手术后，患者仍然需要系统的药物治疗，尤其需要抑制结节发展，这样才能保证治疗效果。

结节硬化治疗的核心在于系统的多学科联合治疗，早期系统的使用药物常常能够有效的抑制结节的发生和发展，避免临床症状出现。在系统的使用药物无效时，手术治疗是合理的选择，手术后仍然需要系统的药物治疗。从目前的研究来看，在不远的将来，会有新型的药物出现，从根本上改变结节硬化的治疗状态，更好的控制结节的发生发展，获得最好的治疗效果。