前列腺癌诊疗研究进展

❶Robot-assisted Cystectomy with Intracorporeal Urinary Diversion After Pelvic Irradiation for Prostate Cancer: Technique and Results from a Single High-volume Center

盆腔辐照后机器人辅助膀胱切除术联合体内尿流改道术治疗前列腺癌：来自单个高瘤负荷中心的技术和结果

Eur Urol. 2021 Apr 7;S0302-2838（21）00229-3.

目的：报告因放疗（RT）后的泌尿系统不良事件（UAE）而接受机器人辅助膀胱切除术（RAC）治疗的患者的围手术期结局、早期（≤ 90 d）和晚期（>90 d）并发症。

方法：研究回顾性评价了在单个三级中心接受 RAC 联合体内尿流改道术（ICUD）治疗 UAE 的 32 例患者。使用适应初级治疗的 da Vinci Xi 系统进行手术。围手术期结局包括估计的失血量（EBL）、手术时间（OT）、术中并发症和住院时间（LOS）。检验了基线和围手术期特征对术后早期并发症的影响。

结果：中位年龄调整的 Charlson 合并症指数（ACCI）为 6。RAC 的适应症：29 例（91%）出血性放射性膀胱炎、2 例（6.2%）膀胱收缩和 1 例（3.1%）尿瘘。中位 EBL、OT 和 LOS 分别为 250 mL、330 min 和 10 d。共有 31 例（97%）患者接受了回肠膀胱术。Clavien-Dindo 等级 ≥ IIIa 并发症的 90 天发生率为 28%。晚期并发症发生率为 46%，围手术期死亡率为 0%。在单变量分析中，ACCI 是与早期并发症风险相关的唯一参数（OR 1.75，95%CI 1.05-2.9；p = 0.03）。中位随访时间为 30 个月。缺乏与开放性膀胱切除术的比较是研究主要的局限性。

结论：在高瘤负荷中心，RAC 治疗有盆腔照射史患者的 UAE 是一种可行的选择。使用新技术有助于克服一些技术困难，降低围手术期和晚期并发症的风险。

❷Impact of Pathogenic Germline DNA Damage Repair alterations on Response to Intense Neoadjuvant Androgen Deprivation Therapy in High-risk Localized Prostate Cancer

高危局限性前列腺癌中致病性胚系 DNA 损伤修复改变对强化新辅助雄激素剥夺治疗应答的影响

Eur Urol. 2021 Apr 19; S0302-2838（21）00237-2.

目的：评估复发高危局限性男性前列腺癌（PCa）中胚系 DNA 损伤修复（gDDR）改变的患病率，并评价其对强化新辅助 ADT 应答的影响。

方法：研究对来自 5 项随机多中心临床试验的 201 例根治性前列腺切除术（RP）前强化新辅助 ADT 治疗的中高危局限性 PCa 男性进行了胚系组测序。分析了致病性 gDDR 改变的发生率及其与强化新辅助 ADT 的异常病理学应答（完全应答或微小残留病变，定义为最大横截面尺寸 ≤ 5 mm 的残留肿瘤）和 RP 后生化复发率的相关性。

结果：201 例 PCa 患者中有 19 例（9.5%）检测到致病性 gDDR 改变。最常见改变的基因为 BRCA2（n = 6；3.0%）和 ATM（n = 4；2.0%）。有 gDDR 改变的患者表现出与无 gDDR 改变的患者相似的异常病理学反应率（26% vs 22%）、pT3 疾病（42% vs 53%）、淋巴结受累（5.3% vs 10%）、前列腺外扩展（35% vs 54%）和切缘阳性（5.3% vs 13%）。gDDR 改变和无 gDDR 改变男性的 3 年无生化复发生存率也相似（45% vs 55%）。

结论：gDDR 改变在中高危局限性 PCa 男性中很常见。gDDR 改变似乎对患者强化新辅助 ADT 的应答无显著影响。

❸Prostate-specific Membrane Antigen and Fluciclovine Transporter Genes are Associated with Variable Clinical Features and Molecular Subtypes of Primary Prostate Cancer

前列腺特异性膜抗原和氟昔洛韦转运蛋白基因与原发性前列腺癌不同的临床特征和分子亚型相关

Eur Urol. 2021 Apr 8;S0302-2838（21）00215-3.

基于¹⁸F-氟昔洛韦的正电子发射断层扫描（PET）成像在美国被推荐用于前列腺癌治疗后的生化复发（BCR）。然而，基于前列腺特异性膜抗原（PSMA）的 PET 成像在全球范围内更常见，并得到国际指南的支持，目前已被美国食品药品监督管理局批准用于原发性前列腺癌的初始分期。PSMA 靶向 PET/计算机断层扫描（CT）与¹⁸F-氟昔洛韦 PET/CT 检测到的病灶分子特征知之甚少。

本研究在超过 18000 例根治性前列腺切除术标本的联合队列中检测了 PSMA（FOLH1）和氟昔洛韦转运体基因 LAT1-4 和 ASCT1/2 的表达及其与临床结果的相关性。在前列腺癌中，PSMA 和绝大部分氟昔洛韦转运体基因的表达均高于良性组织。PSMA 表达与 Gleason 评分（GS）≥ 8 分和淋巴结受累（LNI）有关，且与 Decipher 风险评分呈正线性相关。与之相反，氟昔洛韦转运蛋白 LAT2、LAT3 和 ASCT2 的表达与 GS ≥ 8、LNI 和高 Decipher 评分呈负相关。PSMA 表达的前十分位与最差的无转移生存期（MFS）相关，而 LAT3 和 ASCT2 表达的后十分位与最差的 MFS 相关。

❹Apalutamide in Patients With Metastatic Castration-Sensitive Prostate Cancer: Final Survival Analysis of the Randomized, Double-Blind, Phase III TITAN Study

阿帕他胺治疗转移性去势敏感性前列腺癌患者：随机、双盲、III 期 TITAN 研究的最终生存分析

J Clin Oncol. 2021 Apr 29;JCO2003488.

目的：III 期、随机、安慰剂对照 TITAN 研究的首次期中分析显示，阿帕他胺显著改善了接受持续雄激素剥夺治疗（ADT）的转移性去势敏感性前列腺癌（mHSPC）患者的总生存期（OS）和影像学无进展生存期（rPFS）。在此，研究报告了揭盲和安慰剂交叉至阿帕他胺治疗后的最终疗效和安全性结果。

方法：1052 例 mHSPC 患者按 1:1 的比例随机接受阿帕他胺（240 mg QD）或安慰剂+ADT。2019 年 1 月揭盲后，允许接受安慰剂治疗的患者接受阿帕他胺治疗。使用 Kaplan-Meier 法和 Cox 比例风险模型更新疗效终点，未进行正式的统计复检和多重性调整。评估了癌症治疗功能评估-前列腺（FACT-P）总评分较基线的变化。

结果：

✪主要终点

中位随访 44.0 个月时，发生了 405 起 OS 事件，208 例安慰剂治疗患者（39.5%）交叉至阿帕他胺治疗。阿帕他胺组、安慰剂组和交叉治疗组的中位治疗持续时间分别为 39.3 个月、20.2 个月和 15.4 个月。与安慰剂相比，阿帕他胺可使死亡风险显著降低 35%（中位 OS 未达到 vs 52.2 个月；HR，0.65；95%CI，0.53-0.79；P <0.0001），经交叉校正后阿帕他胺可使死亡风险显著降低 48%（HR，0.52；95%CI，0.42-0.64；P <0.0001）。

图 1.TITAN 的生存分析。Kaplan-Meier 估计的（A）OS 和（B） 调整了交叉治疗患者的 OS（使用 IPCW 敏感性分析）

✪次要终点

与安慰剂相比，阿帕他胺显著降低了 53% 的开始细胞毒性化疗的风险；显著降低了 73% 的 PSA 进展风险，延长了 PSA 进展的中位时间；延长了第二次无进展生存期（PFS2），并显著降低了 38% 的二次进展或死亡风险；显著降低了 66% 的去势抵抗风险，延缓了去势抵抗的发生。具体数据详见下图。

图 2.Kaplan-Meier 评估的（A）至开始细胞毒性化疗的时间、（B）PSA 进展的时间、（C）PFS2、（D）去势抗性的时间

✪健康相关生活质量（HRQoL）

根据 FACT-P，阿帕他胺组在整个研究期间的 HRQoL 得以维持，并且与安慰剂组无显著差异。

图 3. FACT-P 总评分最小二乘均值较基线变化的混合效应重复测量分析

✪安全性：安全性与既往报告一致。

结论：TITAN 的最终分析证实，即使是进行交叉治疗，阿帕他胺+ADT 仍可改善 OS，延迟去势抵抗，维持 HRQoL，并且在广泛的 mHSPC 患者人群中具有一致的安全性特征。

❺A Systematic Review and Meta-analysis of the Effectiveness and Toxicities of Lutetium-177-labeled Prostate-specific Membrane Antigen-targeted Radioligand Therapy in Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer

转移性去势抵抗性前列腺癌中镥-177 标记的前列腺特异性膜抗原靶向放射性配体治疗的有效性和毒性的系统评价和荟萃分析

Eur Urol. 2021 Apr 8;S0302-2838（21）00175-5.

目的：去势抵抗性前列腺癌（CRPC）治疗是一个不断发展的挑战。用 β 粒子发射放射性核镥-177（177Lu）标记的小分子尿素基药物进行前列腺特异性膜抗原（PSMA）靶向放疗/放射性配体治疗（PRLT）是一种有前景的新方法。本系统评价和荟萃分析中，我们评价了 PRLT 的疗效和毒性。

方法：在 PubMed/Medline 中进行了系统性检索（最后更新日期：2019 年 2 月 18 日）。分析纳入了 24 项研究，1192 例患者。评价了前列腺特异性抗原（PSA）降低 ≥ 50%、任何 PSA 降低和任何 PSA 升高的患者比例；3/4 级不良事件的患者比例，总生存期和无进展生存期。此外，还比较了两种最常见的 PRLT 药物¹⁷⁷Lu-PSMA-617 与¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T 的有效性和毒性。

结果：20 项纳入了¹⁷⁷Lu-PSMA-617 的数据，3 项纳入了¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T 的数据，1 项研究汇总了¹⁷⁷Lu-PSMA-617 和¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T 的数据。¹⁷⁷Lu-PSMA-617 治疗患者中血清 PSA 降低 ≥ 50% 且治疗和 PSA 测量之间至少间隔 8 周的估计比例为 0.44。¹⁷⁷Lu-PSMA-I&T 治疗显示 PSA 降低 ≥ 50% 的患者比例估计为 0.36。接受 1 个周期以上任何类型 PRLT 治疗的男性的汇总结果显示，PSA 缓解 ≥ 50% 的估计比例为 0.46。

关于所有 PRLT 药物的汇总数据，研究发现 3 级和 4 级毒性不常见，恶心、疲乏、腹泻和天冬氨酸转氨酶升高的估计比例为 0.01，贫血的估计比例高达 0.08。「任何级别毒性」组的研究之间存在相当大的异质性。荟萃回归分析显示，超过一个周期的 PRLT 与更多比例的患者 PSA 降低 ≥ 50% 相关。根据任何 PSA 降低的合并 HR，总生存期为 0.29，PSA 降低 > 50% 的总生存期为 0.67。根据 PSA 降低 > 50% 的合并 HR，无进展生存期为 0.53。

结论：PRLT 可使大量患者的 PSA 水平降低 ≥ 50%，且毒性发生率较低，反映了其治疗 CRPC 的潜力。