颅内生殖细胞肿瘤的诊断和综合治疗

颅内生殖细胞肿瘤的诊断和综合治疗

赵清爽

1. 颅内生殖细胞瘤肿瘤概述以及相关概念

颅内生殖细胞肿瘤（Germ Cell Tumor, GCT）是相对少见的颅内肿瘤，而亚洲人群相对较多。北美人群年发病率约0.6/1,000,000，欧洲约1/1,000,000，日本约2.7/1,000,000。肿瘤常常好发于中线部位，并且儿童、青少年较多见。

GCT的定义和分类存在一定争议，相关概念繁多。一般来讲，GCT按照组织学可分为两个大类：生殖细胞瘤（germinoma）以及非生殖细胞瘤性生殖细胞瘤肿瘤（non-germinomatous germ cell tumor,NG-GCT）。生殖细胞瘤是一种对放射治疗非常敏感的肿瘤，虽然其病理学上呈恶性，但总体治疗效果非常良好，可以通过放疗达到治愈。而NG-GCT则包括：畸胎瘤、卵黄囊瘤、绒毛膜癌、胚癌。由于畸胎瘤临床表现和病理特征较为特殊，恶性程度低，经常被单独讨论。而除了畸胎瘤之外的其他NG-GCT，恶性程度高，容易复发和转移，常常又被称为恶性GCT。此外，GCT可以由多种不同成分的肿瘤混合而成，称为混合型生殖细胞瘤肿瘤，可包括畸胎瘤、生殖细胞瘤成分或者其他NG-GCT成分。

GCT的诊断策略也较为复杂。有些学者主张通过血清和脑脊液标志物诊断，而避免活检。但另一些学者仍主张切除肿瘤通过病理进行诊断。GCT肿瘤标志物主要为AFP和beta-hCG，AFP在卵黄囊瘤中升高，而hCG在绒毛膜癌中升高。血清或者脑脊液中肿瘤标志物显著增高提示特定的恶性成分，因此也被称为分泌性GCT。在既往的研究中，标志物升高的程度与肿瘤类型和成分有关。没有血清学改变的肿瘤，需要进行活检明确病理。不过，也有一些学者认为，即使肿瘤标志物阴性的病理，如果临床、影像学表现典型，可进行诊断性放疗或化疗。

无疑，神经外科、放疗科、儿童肿瘤化疗科等多学科团队合作，对提高治疗效果有很大帮助。放疗的适应征是所有的生殖细胞瘤和NG-GCT，不能进行放疗的婴幼儿只能通过化疗延长生存期，到能够放疗的年龄再进行放疗。化疗在生殖细胞瘤和NG-GCT中均可使用，一方面可以提高治愈率，另一方面是为了降低放疗剂量，并延长放疗的后效应。畸胎瘤的治疗主要是手术，没有恶变不需要放化疗，且通常预后良好。

2. 生殖细胞肿瘤的诊断

2.1 诊断标准

生殖细胞肿瘤有hCG和AFP两种肿瘤标志物，可在血液或脑脊液中检出。脑脊液检查的敏感性和特异性更高。脑脊液内肿瘤标志物阳性的病例，且有典型的影像学表现，则可诊断为颅内生殖细胞肿瘤。

如果hCG大于正常上限，却低于50 IU/L，则直接诊断为纯生殖细胞瘤。而hCG大于50 IU/L,AFP大于正常上限，则直接诊断为NG-GCT。

如果血清学为阴性，那么生殖细胞瘤诊断依赖于病理。可以采取内镜活检、立体定向活检或者开颅切除肿瘤的方式获取病理标本。

需要指出，GCT中存在大量混合型GCT的病例，病理检查中可能因为取材问题不能反映肿瘤的整体构成情况。所以，即使病理学报告为生殖细胞瘤，如果肿瘤标志物满足NG-GCT的诊断，依然应该诊断为NG-GCT。

2.2 危险分层

GCT传统上的危险分类为：

纯生殖细胞瘤和成熟畸胎瘤预后极好，而分泌性的生殖细胞瘤及未成熟/恶性畸胎瘤，预后中等。NG-GCT和含有NG-GCT成分的混合型生殖细胞瘤，预后则较差。

近年来，随着生殖细胞肿瘤的治疗效果进步，良好组和中间组的治疗及预后差别不大。因此，一些学者将生殖细胞肿瘤分为两组，即生殖细胞瘤和畸胎瘤的低危组，及NG-GCT的高危组两个治疗组。

另外一些学者则认为，NG-GCT中肿瘤标志物大于2000的病例，可能与预后不佳相关，将这类肿瘤标志物高的病例，归于高危组，而肿瘤标志物低于2000的NG-CT划分为中等危险组。

3. 生殖细胞肿瘤的治疗

3.1 总体治疗原则

颅内生殖细胞瘤虽然是恶性肿瘤，但对放化疗非常敏感，可以通过综合治疗达到治愈。然而，GCT各个类型的预后不一致，其治疗目标也存在一定差异。

生殖细胞瘤的的5年无进展生存率已经达到90%以上，因此，生殖细胞肿瘤的治疗总体目标应该是尽量维持较长的生存期，并将副反应降至最低。

而含有恶性NG-GCT成分的GCT，总体治疗目标仍然是控制肿瘤生长、延长生存期，避免肿瘤复发。

畸胎瘤的治疗较为特殊，成熟或者未成熟畸胎瘤，对放化疗不敏感，因此以手术切除为主。如果合并有生殖细胞瘤或者恶性NG-GCT成分，则应按照生殖细胞瘤或NG-GCT治疗。

3.2 脑积水的处理

GCT好发于鞍上区和松果体区，造成脑积水的可能性较大。如果脑积水严重，应该首先处理脑积水，不论病理是什么类型。脑积水的治疗包括：内镜下三脑室底造瘘（ETV）、脑室腹腔分流（VPS）、脑室外引流（EVD）。ETV应当是首选，既能够活检病变，又能够造瘘缓解脑积水。不过，低龄儿童ETV有可能无效，脑积水的处理仍然应该根据病情来决定。VPS能够有效缓解脑积水，并且相对安全可靠。VPS术后的GCT患者，存在肿瘤沿分流管播散的可能，但实际发生率不高。EVD一般作为临时缓解脑积水的手段，应根据情况选择。

3.3 活检手术的意义

AFP或者HCG低于正常上限，需要进行活检或者手术切除，无论影像学表现如何。而AFP和/或HCG高于正常上限，并且有典型的影像表现，那么活检或者手术不是必需的。GCT可以依靠肿瘤标志物诊断并对肿瘤进行分类，并选择相应的治疗措施。

3.4 畸胎瘤的治疗

畸胎瘤与其他GCT不同，对放化疗不敏感。手术全切除肿瘤在畸胎瘤的治疗中为首选，不论成熟畸胎瘤还是未成熟畸胎瘤。此外，混合型生殖细胞瘤中的生殖细胞瘤或者恶性成分，均可以通过放化疗治疗，但畸胎瘤成分对放化疗不敏感。因此，混合型GCT在放化疗后，会出现畸胎瘤成分不消失、甚至逐步增大的情况，这被称为畸胎瘤生长综合征（Growing Teratoma Syndrome）。一般需要二次手术（second-look surgery）进行切除。

3.5 纯生殖细胞瘤的治疗

纯生殖细胞瘤的总体预后较好，目前的主流意见是在保证生存率的情况下，尽量降低副反应。但此前有研究表明，局部照射的病例脑室内复发率较高，因此建议至少要包括脑室内照射。而无转移的病例，是否要进行全脑全脊髓照射存在一定争议，目前国外很多学者主张减少全脑全脊髓照射的使用。先化疗后放疗的策略目前广泛接受，化疗后放疗量可以减量。化疗方案较多，但一般以铂类药物+依托泊苷为基础。

世界小儿神经外科学会（ISPN）推荐的欧洲肿瘤协作组的SIOP 96方案：卡铂+依托泊苷、依托泊苷+异环磷酰胺交替使用，共进行四个周期的化疗，化疗后进行放疗，剂量为 24GyCSI，肿瘤局部加量16Gy。如果是明确无脑室系统转移，化疗后可行局部照射40Gy，无需全脑全脊髓照射。

3.6 NG-GCT的治疗

NG-GCT恶性程度高，复发可能性大，因此需要接受放疗和化疗，以提高治愈可能性。既往的NG-GCT遵循先放疗后补充化疗，现在则提倡“新辅助化疗”，即放疗前进行化疗，提高放疗敏感性。化疗方案依然是以铂类为基础，最常见的方案是ICE方案（异环磷酰胺、顺铂、依托泊苷）、BCE方案（博来霉素、顺铂、依托泊苷）以及CE/IE方案（即顺铂、依托泊苷/异环磷酰胺、依托泊苷交替使用）。

放疗方案一般采取全脑全脊髓系统照射+局部照射。全脑全脊髓剂量通常为36Gy，肿瘤局部增加18Gy的剂量。这种放疗强度明显高于纯生殖细胞瘤，目的在于减少肿瘤的复发。

此外，NGGCT在放化疗后，会出现残留病灶的情况。这种病灶对放化疗不敏感，往往是复发的来源。手术切除残余病灶可以提高生存率，而手术最好在放化疗完成前进行。一般来讲，化疗四周期考虑切除残留病灶，切除残留病灶后进行放疗以达到根治。

3.7 复发性GCT的治疗

复发性生殖细胞瘤和NG-GCT没有统一的治疗方案，治疗应该根据病情和前期治疗情况决定。如果初始治疗为标准治疗性方案，那么可以根据情况进行补救性手术和放疗，以及干细胞移植支持的高剂量化疗。如果初始治疗不充分，可以增加放疗、化疗量到足量，如果有明显的残留病灶，可进行手术切除。

4. 随访及预后

生殖细胞肿瘤预后总体良好，生殖细胞瘤的5年无进展生存率可达到90%以上，而NG-GCT预后相对差一些，5年无进展生存率约为70%。畸胎瘤如果全切除，则可以达到治愈。因此，生殖细胞肿瘤应当积极治疗。

附录：

本院GCT诊断标准

NG-GCT，符合下列标准之一：

1. 病理证实含有NG-GCT成分

2. 血清/脑脊液AFP>7，或者hCG>50，无论病理是什么

生殖细胞瘤，符合下列标准之一：

1. 病理证实为生殖细胞瘤，或者生殖细胞瘤+成熟畸胎瘤，且hCG<50，AFP<7

2. 双病灶, 7<hCG<100、AFP<7，直接诊断生殖细胞瘤

3. 7<hCG<50，AFP<7，直接诊断生殖细胞瘤，无需病理。

GCT治疗流程

典型病例1

女，发现乳房发育半年，反复呕吐2个月余入院。MRI提示鞍区及松果体区占位。

查血清hCG 543ng/L。血清及脑脊液AFP正常。

予ICE方案（异环磷酰胺、顺铂、依托泊苷）化疗3周期后复查，肿瘤完全消失，进一步行放射治疗。

图A：化疗前MRI提示鞍区及松果体区占位。

图B：化疗3周期后复查MRI，原病灶完全消失。

典型病例2：男，4个月。因精神萎靡伴呕吐1周入院。AFP及HCG正常。

图A、B、C：术前CT及MRI提示小脑囊实性病变，CT可见钙化和脂肪，MRI不均匀强化

图D：术后病理提示为成熟畸胎瘤

图E、F：术后1年复查，肿瘤无复发