西罗莫司治疗卡波西样淋巴管瘤病-来自四川大学华西医院小儿外科的回顾性研究

西罗莫司治疗卡波西样淋巴管瘤病-来自四川大学华西医院小儿外科的回顾性研究

卡波西样淋巴管瘤病（KLA）是一种罕见的、浸润性的、弥漫性分布的淋巴管异常，在2018年被国际脉管疾病协会（ISSVA）归类为泛发性淋巴管异常（GLA）的一个新亚型。KLA在儿童中通常表现为血性或乳糜血性积液和呼吸道症状。与GLA相比，KLA的预后不佳，5年生存率为51%，总生存率约为34%。

由于KLA的发病机制仍然是未知的，因此KLA患者在临床上的管理具有挑战性。到目前为止，还没有治疗KLA的标准方案。由于KLA弥漫性浸润的特点，广泛累及的病灶和严重的凝血功能障碍，完整的手术切除病灶往往难以实现。通过对症治疗，包括部分切除、胸腔引流、心包引流、胸膜切除和胸导管结扎等可以获得短暂的改善，但病变可能很快反弹。因此，对于大多数KLA患者来说，药物干预是一种可供选择的治疗方法。在过去的几年里，α-干扰素、皮质激素和长春新碱已被用于治疗KLA。同时，干扰素和长春新碱对神经系统的不良影响，以及长期使用皮质类固醇对生长的影响，都限制了它们在临床上的应用。最近的研究发现西罗莫司是一种潜在的治疗复杂脉管畸形的药物，耐受性良好。一些研究者认为，西罗莫司联合类固醇和/或长春新碱治疗KLA是有效的。然而，大多数的数据都来自于病例报告。

因此，为了强调西罗莫司在KLA治疗中的作用以及管理这种难治性疾病的挑战，四川大学华西医院小儿外科儿童脉管疾病治疗专家吉毅教授团队回顾性分析了华西医院以及国内外文献报道的采用西罗莫司治疗KLA的情况。

该文的第一作者及通讯作者均为四川大学华西医院小儿外科吉毅教授团队成员。

本研究对四川大学华西医院就诊的KLA患者进行了回顾性分析。根据临床表现、影像学资料和组织病理学，确定了KLA的诊断。未用西罗莫司治疗或缺乏足够数据的KLA患者被排除在外。此外，考虑到KLA的罕见性和我们中心使用西罗莫司治疗KLA的患者数量有限，通过在PubMed和Medline上对用西罗莫司治疗的KLA病例进行了文献回顾，以更好地了解西罗莫司在KLA治疗中的作用。

本研究通过随访发现，7名患者中有3名KLA患者对西罗莫司有部分反应（病灶消退≥20%但<100%）；剩下的4名患者中，3名患者病情处于稳定状态（病灶增加或减少<20%），只有1名患者出现疾病进展（病灶增加≥20%）。国内外报道的使用西罗莫司治疗KLA的24名患者中（包括华西医院的7名患者），14名患者（58.3%）获得部分反应，6名患者（25.0%）提示疾病稳定，只有4名患者（16.7%）出现疾病进展。

与其他研究一致，西罗莫司常常是在常规治疗无效后进行的。值得注意的是，大多数KLA患者最初接受联合治疗来控制疾病，而不是西罗莫司单药治疗。同时，儿童治疗期间与西罗莫司有关的不良事件表明，西罗莫司的耐受性良好。对于KLA患者，多学科协作的支持性治疗是必不可少的。严重的凝血功能障碍、胸腔积液和心包积液需要采取积极的处理措施。与卡波西样血管内皮瘤类似，短期的联合治疗有助于控制疾病，后期西罗莫司单药治疗往往足以控制病情。考虑到KLA的高度难治性，西罗莫司目前是一种可选择的药物。

然而，这些患者没有获得完全反应（病灶完全消失），只有58%的KLA患者获得了部分反应；对于这种难治性疾病，临床上需要更多的关注。由于没有特异性的症状和缺乏具体的诊断指标，KLA患者的早期诊断是困难的。潜在的生物标志物如血管生成以及淋巴管发育相关细胞因子可能对早期诊断有帮助。

有证据表明，MEK抑制剂对检测到NRAS突变的KLA患者可能有效，但目前缺乏相应的临床试验。此外，有案例报道MEK抑制剂曲美替尼对没有NRAS突变的KLA患者的治疗是有效的。我们团队认为分子多样性可能导致西罗莫司和其他靶向药物的治疗效果不一，这将是吉毅教授团队接下来研究的方向之一。

总之，最初的短期联合治疗和后来的长期西罗莫司单药治疗是目前治疗KLA的可选方案，尽管它们的作用在一些患者中具有挑战性。在未来，需要更多的研究来更好地了解KLA的病理生理学，并希望能开发出更具体的治疗方法。

图1. 患者表现为严重腹胀，会阴部有瘀斑（A）。T2水平面脂肪饱和图像影像显示纵隔广泛受累（B）。T2冠状面脂肪饱和图像显示广泛的腹腔和盆腔受累（C）。T2水平面脂肪饱和图像显示双侧腹股沟区（包括睾丸）受累（D）。

图2. 患者因呼吸困难、气短、血小板减少和凝血功能障碍就诊于四川大学华西医院。胸部T2加权MRI显示严重的胸腔积液和胸腔病变（A）。治疗5个月后，胸腔MRI显示胸腔积液明显减少，病变面积缩小（B）。

图3. 患者因呼吸困难和咳嗽就诊。影像学检查显示广泛的病变累及纵膈、肺、颈部和脾脏。