患者角度解读《中国胰腺癌诊治指南（2021）》（下篇）

说明：本文主要参考中华医学会外科分会胰腺外科学组更新的《中国胰腺癌诊治指南（2021）》进行简要解读，共40条推荐意见，上篇我们已经介绍了胰腺癌表现、评估、术前治疗与手术等24条推荐意见。现介绍下篇内容，包括胰腺癌的转化治疗、术后管理、营养支持、化疗、靶向及免疫治疗、基因检测、随访，共16条推荐意见。

胰腺癌发病率在世界范围内呈持续上升态势。中国国家癌症中心2017年统计数据显示，胰腺癌位列恶性肿瘤相关病死率的第6位。作为预后极差的消化道肿瘤，胰腺癌具有早期诊断困难、手术切除率低、术后易复发转移等临床特点，临床诊治极具挑战性。在较大规模的医学中心胰腺癌诊治由多学科综合治疗团队（MDT）进行，包括外科、影像科、内镜科、病理科、肿瘤内科、介入科、放疗科等专业，制定个体化、全程管理的诊疗方案。

1、胰腺癌的诊断;2、胰腺癌分期与可切除评估;3、新辅助治疗在胰腺癌中的应用;4、胰腺癌的外科治疗

5、局部进展期胰腺癌的转化治疗策略

局部进展期胰腺癌指肿瘤局部浸润广泛，合并周围重要血管受累而无远处转移的胰腺癌，与合并远处转移的胰腺癌一并被列为晚期范畴，属于不可切除。研究发现，20%～60%的局部进展期胰腺癌病人通过转化治疗有望获得手术机会，预后明显好于未手术者。目前尚无最佳转化治疗方案，其中FOLFIRINOX及其改良方案、白蛋白紫杉醇联合吉西他滨等应用较多。推荐对转化治疗后肿瘤无进展、有联合血管切除及重建可能、体力状况良好的病人进行腹腔镜手术探查，争取手术切除。转化治疗后手术时机的选择仍无定论，多选择在新辅助治疗后4~8周进行手术。

推荐意见25：部分局部进展期胰腺癌病人通过转化治疗可获得手术机会以改善预后，体能状态良好的病人建议联合治疗方案，体能状态较差者建议采用吉西他滨或氟尿嘧啶类单药为基础放化疗方案，治疗前应明确细胞学或病理学诊断。

6、胰腺癌寡转移的治疗策略

寡转移指转移性病灶局限于一个器官（如肝），且负荷极低，可与原发灶同时完全切除。回顾性研究显示，部分经高度选择的胰腺癌合并寡转移病人可能从手术中获益，其中先行系统化疗再行手术治疗的病人的预后好于直接手术者。术前全身系统治疗除具有直接治疗作用外，尚有助于评估肿瘤生物学行为以筛选潜在获益的病人。经系统化疗后，如病人体能状态良好、CA19-9显著降低、影像学评估转移灶稳定或缩小且无新发转移灶的病人，可尝试行手术治疗，争取根治性切除原发灶及转移灶。

目前对于胰腺癌根治术后发生异时性寡转移的治疗策略尚无共识，部分回顾性研究结果显示，根治性手术后出现单一肺或肝脏寡转移的胰腺癌病人，仍可能从手术治疗中获益，且转移灶切除与胰腺手术间隔越长，病人预后越好。对胰腺癌根治术后出现寡转移的病人，可通过全身系统治疗选择部分病人尝试进行手术治疗。

推荐意见26：对于胰腺癌合并单器官如肝、肺寡转移的病人，首选全身系统治疗。对于治疗后病人体能状态良好、CA19-9显著降低、影像学评估转移灶稳定或缩小且无新发转移病灶、有望根治性切除的病人，可尝试手术治疗。

7、胰腺癌病人术后管理的热点问题

7.1胰腺癌术中营养管路放置及术后营养支持策略

术中营养管路包括空肠造口、鼻空肠管和鼻胃管等类型，在加速康复外科理念指导下，不推荐术中常规留置肠内营养管路，仅在术后有需要时留置。胰腺术后营养支持尚无统一方案，由于胰腺癌病人术前营养风险及营养不良发生率高，术后营养支持应较非肿瘤病人更为积极。术前营养状态良好的病人，术后3 d内不强调营养达标，术后4～7 d逐步恢复至接近需求量。如果术后7 d经口途径仍无法达到需求量的50%，可考虑予以肠内或肠外营养。对于术中留置营养管路的高营养风险病人，术后应尽早启动肠内营养。

病人术后发生胰瘘时，建议采取个体化的营养支持策略，对于病情稳定的生化漏病人，可继续经口进食；对于症状轻微的B、C级胰瘘病人，经口进食与肠内、肠外营养比较，并未延长胰瘘愈合时间，且可以缩短住院时间，降低住院费用。对于C级及部分B级胰瘘病人，由于经口进食的耐受差，需予人工营养，首选肠内或联合肠外营养。

推荐意见27：对于术前合并营养不良、预计有较高术后并发症风险及二次手术的病人，术中可留置营养管路。

推荐意见28：术后发生胰瘘等并发症时，建议制定个体化的营养支持方案，首选经消化道途径，必要时行肠外营养补充。

7.2胰腺癌术后生长抑素及其类似物的应用

胰腺手术后应用生长抑素及其类似物能否降低胰瘘发生率仍存争议。一般认为，生长抑素及其类似物不能降低胰十二指肠切除术后胰瘘的总体发生率，但对于合并胰腺质地软、胰管直径<3 mm、BMI≥25、糖尿病等胰瘘高危因素的病人，术后应用生长抑素及其类似物可能降低术后临床相关胰瘘的发生风险。目前广泛应用的预测术后胰瘘风险的模型主要有胰瘘危险评分（fistula risk score，FRS）及其改良FRS（a-FRS）。应对所有胰腺手术病人进行胰瘘风险评估，针对高风险病人，术后可预防性应用生长抑素及其类似物，建议用至术后2～3 d病人开始经口进食时。

推荐意见29：经胰瘘风险评估，对合并胰瘘高危因素的病人可预防性应用生长抑素及其类似物。

7.3胰腺癌术后腹腔引流管的管理

随着加速康复理念的推广应用，胰腺癌术后腹腔引流管的管理问题受到较大关注。一方面是术后是否应常规留置腹腔引流管，其次是引流管的拔除时机。围绕前者开展的随机对照研究，结论虽多有矛盾之处，但仍建议胰腺癌术后应常规留置腹腔引流管。

推荐意见30：胰腺癌术后常规留置腹腔引流管。

推荐意见31：对胰瘘风险低、吻合满意的胰腺癌病人，评估腹腔引流液淀粉酶浓度及引流量后，可早期拔除引流管。

8、胰腺癌术后辅助化疗

胰腺癌术后辅助化疗在防止或延缓肿瘤复发方面效果确切，根治术后病人如无禁忌证均应行辅助化疗。既往推荐以氟尿嘧啶类药物或吉西他滨为主的联合化疗方案，对于体能状态较差的病人，亦可予以单药化疗方案。近年临床研究证实，与传统的吉西他滨单药方案相比，替吉奥单药、吉西他滨联合卡培他滨、mFOLFIRINOX等方案均延长了可切除胰腺癌病人的术后无病生存期和总生存期。术后可据病人体能状况选择辅助化疗方案，体能状态好者首选联合方案。目前，尚无分子靶向治疗、免疫治疗、细胞治疗等应用于胰腺癌术后辅助治疗并为病人带来生存获益的高级别证据。

新辅助化疗后序贯根治性手术的胰腺癌病人，建议经MDT讨论评估后继续开展辅助化疗，治疗方案参考新辅助化疗的效果或临床研究结论。术后辅助放疗对延缓复发、改善预后的作用尚存争议。

推荐意见32：胰腺癌术后均应行辅助化疗，尽量在术后8周内开始，根据病人体能状况，首选联合化疗方案。

9、胰腺癌手术标本的标准化检测及切缘状态评估

略。

推荐意见33：提倡由外科及病理科医师合作完成胰十二指肠切除标本的标准化检测，对标本切缘分别进行标记及描述，以客观准确地反映切缘状态。

推荐意见34：将“1 mm” 原则作为R0或R1切缘状态的判断标准。

10、不可切除胰腺癌的化疗、靶向治疗与免疫治疗

对于局部进展期或转移性胰腺癌的综合治疗，方案多有不确定性，提倡开展并参与相关临床研究。

积极化疗有助于缓解症状、改善生活质量并延长生存期。根据病人体能状态，首选联合治疗方案。一线化疗后进展的胰腺癌病人，应根据病人体能状态、合并症、一线化疗方案及不良反应等选择二线化疗。二线化疗比支持治疗更有效。建议对所有局部进展期或转移性胰腺癌病人进行基因检测，包括但不限于BRCA1/2、NTRK1/2/3、PALB2、ATM/ATR和RAS等，有助于指导最佳药物治疗方案并参与新药的临床研究。目前抗血管生成靶向药物用于晚期胰腺癌治疗仍缺乏证据。

晚期胰腺癌病人均应进行MSI/MMR/TMB检测。建议将免疫检查点抑制剂如程序性死亡受体1（PD-1）单克隆抗体用于具有高度微卫星不稳定性（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）分子特征的转移性胰腺癌病人。目前，尚无证据表明使用免疫检查点抑制剂CTLA-4/PD-1/PD-L1抗体可使无上述分子特征的胰腺癌病人获益。其他治疗包括射频消融、冷冻、高能聚焦超声、伽马刀、放射性粒子植入等，目前尚无明确证据显示其能够延长病人生存期。

推荐意见35：对于不可切除的晚期胰腺癌病人，应据体能状况积极进行系统治疗，首选联合治疗方案。

推荐意见36：建议所有不可切除的晚期胰腺癌病人参与相关临床研究，并进行基因检测以确定最佳药物治疗。

11、基因学检测在胰腺癌诊治中的应用及其临床意义

近年以二代测序为代表的高通量测序技术使检测通量提高至全外显子和全基因组水平，在胰腺癌发病机制，分子分型和药效研究中发挥了重要作用。然而，由于胰腺癌分子分型的复杂性及肿瘤的异质性，绝大多数变异信息的生物学特别是临床意义仍不够明确。近年来，基于生物标记物的靶向和免疫治疗在胰腺中的临床应用中初现曙光。如POLO研究（Ⅲ期临床试验）结果证实，携带胚系BRCA1/2基因突变的晚期胰腺癌病人可从铂类药物化疗有效后的聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂奥拉帕利维持治疗中获益。对于具有MSI-H或dMMR分子特征的转移性胰腺癌病人，免疫检查点抑制剂PD-1单克隆抗体显示出良好的治疗效果。此外，一些基因状态可指导胰腺癌化疗方案的选择，如合并BRCA1/2和PALB2基因突变的胰腺癌病人，对含铂类药物的化疗方案较为敏感。还可对在其他肿瘤中已经证实的可干预的基因变异进行检测，以发现更多潜在的治疗机会，这些变异包括但不限于：同源重组修复通路基因（除BRCA1/2、PALB2外）、同源重组修复缺陷（基于基因组瘢痕评分）、HER2扩增、ALK融合、ROS1融合等。

推荐意见37：建议所有确诊的胰腺癌病人进行胚系胰腺癌易感基因检测；对于致病性或可能致病性胚系变异基因的携带者，在专业机构进行遗传咨询或在高流量的胰腺中心进行筛查。

推荐意见38：胰腺癌病人均应进行BRCA1/2、PALB2、MSI-H/dMMR、TMB检测。

推荐意见39：优先使用肿瘤组织进行基因学检测，如肿瘤组织检测不可行，可考虑行细胞游离DNA检测。

12、胰腺癌病人随访

基于胰腺癌恶性度极高的生物学行为，病人术后仍合并较高的肿瘤复发风险，部分病人术后早期即出现局部复发或远处转移。中国胰腺疾病大数据中心纳入了2016－2019年共3279例胰腺癌术后病人数据，术后9个月内复发率为45.87%。可见，术后定期复查、密切随访极为重要。如有血清肿瘤标记物升高、淋巴结肿大等复发可疑征象，应及时进一步排查明确。随访期间，还应特别关注其他手术相关并发症如胰腺内外分泌功能、营养状态等，联合MDT及时干预并调整治疗。从社会心理肿瘤学的角度，对终末期病人，应重视心理、精神层面的疏导干预，最大限度改善病人的生活质量。

推荐意见40：胰腺癌术后病人存在高复发风险，应密切随访复查。