关注具有自身免疫特征的间质性肺炎

一、病例举例

患者，女，59岁，因“活动后胸闷、咳嗽1年，加重伴咳痰、声音嘶哑3周”入院。

现病史：患者2020年5月出现活动后胸闷、咳嗽症状，夜晚平卧时咳嗽加重，一月前无明显原因出现咳嗽、咳痰加重，伴咳黄色粘痰，有声音嘶哑、咽干症状，于当地卫生院就诊，给予清热解毒、止咳、化痰等治疗，2天后声音嘶哑好转，咳嗽、咳痰、胸闷症状无好转。5月初就诊当地医院，2021年5月3日，胸部CT检查提示两下肺间质性改变，予头孢他啶+左氧氟沙星抗感染、甲泼尼龙抗炎治疗3天无明显好转。为进一步诊治至我院门诊就诊，门诊以“间质性肺病”收住院。

既往史、个人史、家族史均无特殊。患者自诉有明显口干、眼干症状。

入院查体：T：36.6℃，P：76次/分，R：18次/分，BP：122/74mmHg，SpO2：99%。神志清，口唇不绀，双下肺可闻及Velcro啰音，无杵状指，心律齐，各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，腹平软，无压痛、反跳痛，双下肢无水肿。

初步诊断：间质性肺炎

入院初步治疗：予莫西沙星抗感染、乙酰半胱氨酸化痰及对症支持治疗。

2021-05-08

实验室检查：

血常规：WBC 6.74×10^9/L、NEUT%56%、PLT 280×10^9/L。

血生化：ALT 15U/L、AST 18U/L、TBIL 3.2↓μmol/L、ALB 42.79g/L、K+4.3mmol/L、Na+138mmol/L、UREA 3.95mmol/L、Cr 47.57umol/L。

血气分析：pH 7.43、PO2 12.3KPa、PCO2 5.77KPa、BE 4.2↑mmol/L。

肿瘤标志物：CA19-9 60.84U/ml、CA-50 42.1U/ml，余未见明显异常。

自身抗体：抗核抗体阳性（1:160）、SS-A阳性、RO-52阳性，余阴性。

体液免疫：IgA 4.46↑g/L、IgG 17.6↑g/L、IgM 1.11g/L、补体C3 1.02g/L、补体C4 0.17g/L。

凝血功能、乙肝病毒肝炎标志物、输血前三项、血沉、G实验、GM实验、痰抗酸杆菌涂片均未见明显异常。

2021-05-10

予加用甲强龙40mg qd抗炎治疗。

2021-05-11

眼科会诊：Schirmer试验（+），诊断双眼干眼症。

行支气管镜下肺活检（TBLB）。

2021-05-13

行唇腺活检。

2021-05-13

胸部CT检查：两肺近背侧可见网格状阴影，间质性改变。余肺少许斑片、小结节影。

2021-05-17

右下叶背段TBLB肺活检病理：送检小灶粘膜慢性炎，抗酸染色（-），PAS染色（-）。

2021-05-18

唇腺活检病理：导管周围见淋巴细胞浸润（1灶，＞200个），小叶内个别淋巴细胞浸润，结合临床，可符合干燥综合征病理改变。

2021-05-21

出院诊断：干燥综合征伴间质性肺炎。

出院后继续予甲泼尼龙片20mg qd、羟氯喹片200mg qd口服治疗。

2021-06-21

门诊复查CT提示与前类似。

二、自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF）

有部分间质性肺炎患者合并自身免疫系统异常的表现，称为“自身免疫特征的间质性肺炎（IPAF）”，一些最初被诊断为IPAF的个体有可能随着时间发展成为某种明确的结缔组织病。IPAF诊断标准：1、存在间质性肺炎（通过HRCT或肺活检证实）；2、排除其他已知病因；3、尚不能确定符合某一确定的结缔组织病诊断；4、至少有以下3个特征中的2个：

a、临床表现：包括远端手指皮肤裂纹（例如“技工手”）；远端指尖皮肤溃疡；炎性关节炎或多关节晨僵≥60分钟；手掌或指腹毛细血管扩张症；雷诺现象；不明原因的手指浮肿以及不明原因的手指背侧固定性皮疹（Gottrons征）。

b、血清学表现：ANA阳性＞1：320（弥漫、斑点、均质型）或ANA核仁型（任何滴度）或ANA着丝点型（任何滴度）；RF＞正常上限2倍；存在以下抗体之一阳性：抗CCP、抗dsDNA、抗-Ro（SSA）、抗-La（SSB）、抗RNP、抗Sm、抗SCL-70、抗tRNA合成酶（例如Jo-1、PL-7、PL-12,其他如EJ、OJ、KS、Zo、tRS）、抗PM-Scl及抗MDA-5等。

c、形态学表现：放射学上，高分辨CT提示如下类型：非特异性间质性肺炎；机化性肺炎；非特异性间质性肺炎重叠机化性肺炎；淋巴细胞性间质性肺炎。

该患者有口干、眼干的表现，血清学检测抗核抗体、SS-A与RO-52阳性，IgG升高均提示患者为自身免疫特征的间质性肺炎，临床上需要进一步明确有无结缔组织病相关的间质性肺病（CTD-ILD），原发性干燥综合征（primary Sjogren Syndrome，pSS）应首先考虑。

pSS的诊断标准比较复杂，包括纳入标准和排除标准。1、纳入标准，至少有眼干或口干症状之一者，即下述至少一项为阳性：（1）每日感到不能忍受的眼干，持续3个月以上；（2）眼中反复砂砾感；（3）每日需用人工泪液3次或3次以上；（4）每日感到口干，持续3个月以上；（5）吞咽干性食物需频繁饮水帮助。或在欧洲抗风湿病联盟（EULAR）的pSS疾病活动度指数（ESSDAI）问卷中出现至少一个系统阳性的可疑pSS者。2.排除标准，患者出现下列疾病，因可能有重叠的临床表现或干扰诊断试验结果，应予以排除：（1）头颈部放疗史；（2）活动性丙型肝炎病毒感染；（3）艾滋病；（4）结节病；（5）淀粉样变性；（6）移植物抗宿主病；（7）IgG4相关性疾病。

满足所有纳入标准并除外排除标准者，且欧洲抗风湿病联盟-美国风湿病学会（EULAR-ACR）评分总和≥4分可诊断为pSS。根据上述诊断标准，本例患者符合纳入标准，排除相关疾病，评分至少可以达到6分，因此可诊断为原发性干燥综合征。肺部病变可诊断为原发性干燥综合征导致的间质性肺疾病。

2016年EULAR-ACR干燥综合征诊断评分表：

表1 2016年EULAR-ACR干燥综合征诊断评分表

三、结缔组织病相关间质性肺炎现状

国内间质性肺炎的研究中发现结缔组织病相关间质性肺炎占总人数的67%，死亡率高于单纯的结缔组织病患者，尤其是合并有肺动脉高压的患者，临床差异性较大，轻者可无任何临床症状，重者可以一开始便出现呼吸衰竭，并迅速进展直至死亡，比如抗MDA5抗体阳性的无肌病皮肌炎相关间质性肺病，该抗体阳性与快速进展性间质性肺病密切相关。临床表现常表现为咳嗽、气急、关节肿痛、晨僵、口干、皮疹、肌肉疼痛、雷诺现象等，最为特征性的体征为肺部velcro啰音。不同结缔组织病类型的患者可出现不同的阳性抗体组合。血清学标志物中KL-6值得关注，有研究表明结缔组织病合并间质性肺炎患者的KL-6水平显著高于不合并间质性肺炎的结缔组织病患者或健康人群。结缔组织病相关自身抗体中，尤其要关注抗合成酶抗体阳性的患者，该类患者最终发展成为间质性肺炎的概率很高。

肺活检是诊断间质性肺炎的金标准，尤其是经支气管镜冷冻肺活检（TBCB）。这对于间质性肺炎的病理分类极其重要，但是因为是有创性检查，存在诱发病情恶化的可能，因此临床实施有一定难度。我们给该例患者做了TBLB，相比TBCB来讲，组织标本偏少以至于影响病理诊断，这从另一个角度说明TBCB的重要性。

治疗方面结缔组织病相关间质性肺炎分为一般治疗、诱导治疗、维持治疗和其他治疗。一般治疗：包括心肺的康复训练，吸烟者戒烟，系统性硬化症合并有胃食管反流者制酸治疗，合并肺动脉高压患者可适当给与降低肺动脉高压，但是最终获益有限。在治疗过程中，我们需要密切观察患者有无感染的高危因素及感染依据，一旦发现，要积极给予抗感染治疗。诱导治疗：糖皮质激素是结缔组织病相关间质性肺炎诱导治疗最重要的药物。对于大部分病情严重或快速进展的结缔组织病相关间质性肺炎患者，环磷酰胺联合糖皮质激素是基本治疗方案，但是需要注意环磷酰胺导致的骨髓抑制，感染风险增加及增加肿瘤发生率等情况。维持治疗：诱导结束后，便可以开始维持治疗，药物包括硫唑嘌呤、霉酚酸酯、他克莫司等。一般来说，硫唑嘌呤作为诱导治疗结束后进行维持治疗可有效维持肺功能稳定。研究表明霉酚酸酯、他克莫司可以有效减少患者口服糖皮质激素的剂量。其他治疗：包括生物制剂利妥昔单抗对于部分病情严重或病情快速进展的结缔组织病相关间质性肺炎患者可能有效，但是需要注意观察有无呼吸道感染。还有一个重要的问题就是目前的抗纤维化治疗，包括吡非尼酮和尼达尼布，关于用药时机及用药疗程问题目前尚无明确的意见。对于间质性肺炎特别严重的患者可以考虑肺移植。