食管癌的免疫治疗

发表者：林洁涛人已读

2021年，免疫治疗在食管癌治疗领域可谓独占C位：

• 在中国，2021版《中国临床肿瘤学会（CSCO）食管癌诊疗指南》迎来重大更新，指南与时俱进，首次将免疫治疗纳入转移性食管癌一线治疗的推荐疗法。

• 在全球，创新的前沿探索也不断传来喜讯，先有5月美国食品药品监督管理局（FDA）批准纳武利尤单抗成为全球首个食管癌术后辅助免疫疗法，又有近期ASCO大会上多项食管鳞癌一线免疫治疗III期研究成果陆续公布。

中国研究者在食管癌临床方面取得了长足的进步

食管癌的二线治疗

二线治疗方面，ESCORT研究首次在2019年世界食管疾病大会（OESO）上报道，2020年发表于国际顶级期刊《柳叶刀·肿瘤学》（The Lancet oncology）杂志。该研究是中国研究者在晚期食管癌二线治疗的一大突破，和KEYNOTE-181研究、ATTRACTION-3研究一样，证明了在中国食管癌人群中，免疫单药战胜了单纯化疗，成为中国临床实践中一个新的二线治疗标准。卡瑞利珠单抗获批的适应证为食管鳞癌全人群，目前已作为Ⅰ级专家推荐写入CSCO指南。

食管癌的一线治疗

一线治疗方面，免疫治疗已进军一线治疗。

基于KEYNOTE-590研究，FDA已于2021年3月22日批准PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合化疗（顺铂+5-FU）用于一线治疗局部晚期或转移性食管癌或胃食管连接部（GEJ）腺癌患者，成为首个获得FDA批准用于一线治疗晚期食管癌/GEJ患者的免疫组合疗法。结果显示：帕博利珠单抗联合化疗可显著延长患者OS（10.5个月∶8.0个月，HR=0.51， 95% CI：0.32-0.81）及PFS（6.2个月∶4.6个月，HR= 0.60，95% CI,0.39-0.92）。

CheckMate -648研究为全球性研究，共纳入了970例患者，为食管鳞癌一线治疗领域全球样本量最大的研究。CheckMate -648研究之所以在同类研究中备受重视，脱颖而出，除了样本规模外，另一个原因在于其独特的研究设计。该研究共设计了3个组别，一组为纳武利尤单抗联合化疗组（O+化疗），另一组为双免疫治疗组，即纳武利尤单抗联合伊匹木单抗（O+Y），而对照组为化疗组（氟尿嘧啶+顺铂）。这同样也是全球首个 “无化疗”方案在食管鳞癌一线治疗的探索，旨在开启食管鳞癌 “去化疗” 的新前景，因而具有绝对意义上的创新性。CheckMate -648的研究数据为首次发布。结果显示，尽管CheckMate-648研究将PD-L1表达≥1%的患者作为主要研究人群，但与单纯化疗（氟尿嘧啶+顺铂）相比，在所有人群中，O+化疗与O+Y均取得了优于单纯化疗的OS，且获益均具有统计显著性：O+化疗组：13.2个月 vs 化疗组10.7个月（HR= 0.74）；O+Y组：12.8个月vs 化疗组10.7个月（HR= 0.78）。而在PD-L1阳性患者中，免疫治疗获益更为显著：在O+化疗组中，OS获益幅度可超过6个月，达到15.4 个月（化疗组：9.1个月，HR = 0.54）。O+Y组中，OS获益幅度为4.6个月，达到13.7 个月（化疗组：9.1个月，HR = 0.64）。

ESCORT-1st研究为国产PD-1单抗联合化疗的中国人群研究，纳入病例596例。ESCORT-1st研究则探索了卡瑞利珠单抗联合化疗对比单独化疗在未经治的进展期或转移性食管癌患者中的疗效。本次ASCO汇报了ESCORT-1st研究OS的第一次中期分析结果以及PFS的最终分析结果。卡瑞利珠单抗联合治疗组对比单独化疗降低了30%的死亡风险，OS延长至15.3个月。

从RATIONALE 205研究可以看到，FP方案（顺铂联合氟尿嘧啶）基础上联合替雷利珠单抗进一步提升患者的ORR达到46.7%，PFS达到10.4个月，持续缓解时间超过1年（12.8个月），这些数据好于KEYNOTE-590研究的结果。该研究为一项小样本Ⅱ期研究，后续需要Ⅲ期临床研究进一步验证。

双艾方案联合TP方案，获得了不错的结果，总有效率达到80%，疾病控制率超过90%，生存期达到19.43个月。虽然这是目前一线治疗最好的数据，但四药联合给患者带来了相应的骨髓毒性的增加，未来在一线治疗方面我们需要进一步优化治疗方案。

新辅助治疗

免疫治疗已进军到局部晚期可手术切除的领域。从国内外的一些Ⅱ期临床研究可以看到，术前的免疫联合放化疗以及免疫治疗联合化疗都在如火如荼地开展相应的探索性研究。大致的数据可以显示，新辅助放化疗联合免疫治疗进一步提升患者的pCR率达到10%左右。另外，新辅助化疗联合免疫治疗达到了20%以上的pCR率的提升。未来，局部晚期可手术切除患者的治疗模式将发生革命性变化。目前术前放化疗联合免疫治疗的pCR率已突破50%，在未来以手术为主的综合模式将发生变革。那么，在实现如此高pCR率的前提下，未来是否有部分患者可以保存食管器官功能，避免手术或者采用“wait and watch”的治疗策略？未来是否可以进行术前的免疫联合化疗？这或将成为中国食管癌外科的重要研究方向。

术后辅助治疗

对于可切除的食管癌患者，术后应如何治疗？今年的新英格兰医学杂志（NEJM）报道了一项III期临床试验CheckMate577研究显示，PD-1单抗纳武利尤单抗对比安慰剂辅助治疗用于经新辅助同步放化疗和手术切除的食管癌（EC）及胃食管连接部癌（GEJC）患者在主要研究终点无病生存期（DFS）上表现出具有统计显著性和临床意义的改善。

CheckMate -577为代表的可喜成果，这是一项全球性的III期研究，该结果显示纳武利尤单抗用于术前接受过新辅助同步放化疗后R0切除，术后有病理学残留的患者辅助治疗，中位无病生存期（DFS）较安慰剂组提高到2倍（22.4 个月 vs 11.0个月）。研究结果显示，纳武利尤单抗组的中位DFS为22.4个月（95%CI 16.6-34.0），安慰剂组为11.0个月（95%CI 8.3-14.3），HR为0.69（95%CI 0.56-0.86），提示纳武利尤单抗组的疾病复发风险降低31%（P＜0.003)。

小结

从2020年ESMO上报道的KEYNOTE-590研究，再到今年ASCO年会上报道的CheckMate 648研究，以及中国的，都相继证实了化疗联合免疫治疗战胜双药的化疗，已经成为一个新的治疗标准，目前已经写入NCCN指南、ESMO指南。2021年CSCO指南亦将化疗联合免疫治疗作为晚期食管癌一线治疗的Ⅱ级专家推荐，相信明年的更新将作为Ⅰ级专家推荐。未来，晚期食管鳞癌的治疗将是“免疫+”的治疗模式。