浅谈：预防弥漫大B细胞淋巴瘤中枢神经系统复发

摘要：

侵袭性非霍奇金淋巴瘤(NHL)继发性中枢神经系统(CNS)复发预后很差。虽然高度侵袭性NHLs(如伯基特淋巴瘤)患者推荐预防继发性中枢神经系统疾病，但弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)患者由于其较低中枢神经系统复发风险而面临着具有挑战性的临床困境。目前的指南表明，预防可能对中枢神经系统复发高风险的DLBCL患者有利，然而，很难确定哪些患者真正处于高风险。许多研究试图澄清这个问题，但结果并没有达到一致。在此，我将根据已有的报道，结合目前的预后模型、危险因素和预防方法，为预防DLBCL患者中枢神经系统复发提供了一种切实可行的方法。

背景：

弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)约占每年诊断的成人非霍奇金淋巴瘤(NHLs)的三分之一[1]。继发性中枢神经系统(CNS)受累是一种并发症，约5%的DLBCL患者发生。大多数中枢神经系统复发发生在疾病诊断后的第一年之内，患者的中位生存期只有几个月[2-4]。RICOVER-60试验证明了CNS复发预后不良的结果，其中CNS复发后的中位生存期仅为2.5个月，在58例CNS复发患者中，约有三分之一的患者在完全缓解后复发[4]。西南肿瘤组在20年随访分析中发现，有25例患者出现CNS复发，均发生在诊断后2年内(中位5.4个月)，中位生存期仅为CNS复发后2.2个月[2]。相比于高度侵袭性NHLs(如Burkitt淋巴瘤和淋巴母细胞淋巴瘤)CNS复发率超过30%，大多数DLBCL患者CNS复发发生率较低，所以并未将预防CNS复发纳入常规治疗中[5]。虽然预防性治疗可以降低DLBCL患者CNS复发的风险，但也增加预防性治疗的药物相关的毒性或鞘内注射相关的操作风险。确定哪些患者可能从预防性治疗中获益最多，以及哪些预防方法最有益，仍然是需要解决的最突出问题。

一、中枢神经系统复发高危患者定义

（1）建立中枢神经系统复发模型

确定哪些患者是中枢神经系统复发的高危人群十分重要。Hollender等人基于2002年回顾性分析，建立了包括：结外累及部位>1，白蛋白水平<3.5mg/dL，年龄为>60岁、乳酸脱氢酶(LDH)水平升高和腹膜后淋巴结受累在内的5个因素的预后模型。研究人员建议在评估CNS预防候选方案时将患者分为低风险(0-3个危险因素)和高风险(4-5个危险因素)。高风险患者的中枢神经系统复发率为25%，而低风险患者的复发率为6%[6]。美国NCCN指南建议使用CNS-IPI评估系统，该预测模型基于德国研究人员在2013年首次发表的2164例患者的数据(DSHNHL)，该模型基于以下6个特征:年龄> 60岁，血清LDH水平升高，生活状态（ECOG）> 1,III期或IV期疾病，结外累及>1及肾脏或肾上腺受累[7，8]。将CNS复发患者分为低风险(0-1个危险因素，估计CNS复发率<1%)、中风险(2-3个危险因素，估计CNS复发率2%-10%)、高风险(4-6个危险因素，估计CNS复发率>10%)三类。更新的结果证明2年高风险组的中枢神经系统复发率为10%，而低风险组和中风险组的复发率分别为0.8%和2.9%，这一预后模型在英国的DLBCL患者数据集中也得到验证[8，9]。研究建议对中、高危患者进行包括腰椎穿刺细胞学和流式细胞术在内的中枢神经系统诊断工作，并考虑对高危患者进行中枢神经系统预防性治疗。

近期Kanemasa等回顾性分析了413例NHL患者，该模型基于以下4个特征：结外累及> 1,低血清白蛋白水平,腹膜后淋巴结和处于III或IV期。将CNS复发患者分为低危组(0-2个危险因素)或高危组(3-4个危险因素)。当该模型应用于高危患者时，获得的5年中枢神经系统复发率高于Hollender和DSHNHL模型(分别为26.4% vs 18.3%和17.6%)。而低危组患者的5年中枢神经系统复发率低于Hollender和DSHNHL模型(分别为3.0%、5.6%和3.5%)。然而，该模型还没有得到验证，只在小样本的群体中进行了评估[10]。

表一总结了现有中枢神经系统复发预后模型的主要特点，虽然前面讨论的所有模型都可用于临床实践，但Schmitz等人提出NCCN指南推荐的模型具有明显的说服力。尽管预测模型能够提高预测中枢神经系统复发的特异性，但仅仅依靠它们来确定谁应该接受中枢神经系统预防治疗，这可能会遗漏部分判定为“低危”的患者因治疗不足并导致复发，部分判定为所谓的“高危”患者经预防性治疗后不会复发，可能导致部分患者过度治疗。因此，有必要寻找额外的危险因素，结合目前的预后模型，提出新的预后体系以避免过度或治疗不足。

（2）其它指导预后因素

在评估个别患者的中枢神经系统复发风险时，必须考虑其他临床风险因素，而预后模型并没有明确说明这些因素。从回顾性研究中得出，这些危险因素包括原发于乳腺，骨髓受累，睾丸受累，子宫受累(但不包括卵巢)及受累超过两个结外部位(表2) [11-16]。虽然既往研究表明鼻窦受累与中枢神经系统复发率增加有关，但最近的研究推翻了早期的发现，其中枢神经系统复发率为2%至4%，并无明显升高[14]。

目前发现生物标志物也与中枢神经系统复发风险有关。伴有MYC和BCL2或BCL6双重易位的双打击淋巴瘤的中枢神经系统受累率升高。MD安德森癌症中心发现其在3年内中枢神经系统受累的发生率为13%[17]。此外，免疫组化显示MYC和BCL2或BCL6的双表达与非双表达相比，中枢神经系统复发风险更高。对428例患者的研究表明，双表达组2年中枢神经系统复发风险为9.7%，而非双表达组为2.2%(P =0.001)，值得注意的是，临床上DLBCL患者中双表达者(30%)明显多于双打击淋巴瘤患者(5%)，这表明在临床中双表达患者中枢神经系统复发可能更多见。当生物标志物与CNS-IPI联合使用时，发现CNS-IPI中、高危组的双表达淋巴瘤患者2年CNS复发风险分别高达11%和22.7%[18]。

目前对于CD5阳性的弥漫大B细胞淋巴瘤是否具有中枢神经系统复发高风险仍存在争议。一项日本的研究纳入337名CD5+弥漫大B细胞淋巴瘤患者，总体中枢神经系统复发率为14.54%（49/337），是否含有利妥昔单抗的化疗方案并不能改善中枢神经系统复发率，单纯化疗组中枢复发率16.34%（25/153），利妥昔单抗联合化疗中枢复发率13.04%（24/184），两者无明显统计学差异[19]。另外一项台湾学者的研究却有不同的结果，研究纳入174例年龄大于60岁的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，其中CD5阳性比例5.2%，结果显示CD5表达为唯一独立的预后不良因素。令人惊讶的是，研究结果显示中枢神经系统(CNS)复发的总发生率为5.2%，但CD5+患者中没有一例出现CNS复发(P = 1.00)。这与日本CD5+ DLBCL患者较常见的中枢神经系统复发形成鲜明对比[20]。

弥漫大B细胞淋巴路细胞起源类型也影响着中枢神经系统复发。一项GOYA的研究纳入1418位DLBCL患者，接受GA101或利妥昔单抗联合6-8疗程CHOP方案化疗，结果显示CNS-IPI评分高危组和活化B细胞（ABC）亚型与中枢神经系统复发独立相关。根据高CNS-IPI评分和/或ABC亚型/未分类型(CNS-IPI-COO模型)3个风险因素，确定了三个危险组:低风险(无风险因素，n= 450[48.2%])、中风险(1个因素，n=408[43.7%])和高风险(两个因素，n=75[8.0%])，三组的两年的中枢神经系统复发率分别为0.5%、4.4%和15.2%。这说明结合高CNS-IPI和ABC亚型/未分类等因素，细胞起源也能预测中枢神经系统复发，并确定了ABC亚型/未分类是个有高复发风险的患者亚组[21]。同样，一项研究表明只在non-GCB亚型组可出现单克隆IgM升高，单克隆IgM升高具有预后不良特征，3年的无进展生存23.5%，并且中枢神经系统累及比例高达41.2%[22]。这些均说明起源于ABC亚型和/或non-GCB亚型可能具有中枢神经系统高复发风险。

二、中枢神经系统预防:哪种策略是最好的?

（1）鞘内注射

中枢神经系统预防，NCCN指南推荐鞘内注射甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷或静脉注射甲氨蝶呤化疗[7]。甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷的鞘内注射是最常见的预防措施，也是中枢神经系统复发高危患者治疗模式中重要组成，但由于前期许多研究为回顾性、患者人数较少或缺乏对照组等因素，这导致中枢神经系统预防的益处仍具有争议[23,24]。因此，目前临床大多建议遵循NCCN指南。在美罗华前时代的RICOVER-60研究提供了许多迄今为止关于中枢神经系统预防的一些最有趣的证据，结果显示中枢预防可以降低中枢神经系统复发率，但是，由于研究存在大量方案违背使结果存在争议[4]。但是，在美罗华时代的DSHNHL研究研究显示，对于骨髓、睾丸或上头颈部淋巴瘤累及的患者予以4次的甲氨蝶呤鞘内注射进行中枢预防，尽管有90例(43%)存在特定危险因素的患者并未接受预防，结果显示接受预防治疗组和未接受预防治疗组在复发率上没有显著差异(2.5%对4.4%)[4]。因此，在美罗华时代，先前的预后模型判定为“高危”患者可能并不像以前认为的那么危险。

当使用预防治疗时，NCCN指南建议使用4到8次的甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷预防[7]，虽然尚未彻底研究最有效的剂量和药物组合数目，但似乎应在病程中尽早进行预防，以获得最大的益处，因为大多数复发发生在诊断后不久[2-4]。虽然没有明确的建议，但通常的做法是从诊断性腰椎穿刺开始预防，然后在每个系统化疗周期或至少4次鞘内注射，或每周两次给药[4，25]。但是它不太可能预防脑实质的复发，因为鞘内给药的甲氨蝶呤和阿糖胞苷的药代动力学研究显示在脑实质内的分布很差，并且药物在中枢系统难以维持有效的血药浓度[26]。但不幸的是大多数中枢神经系统复发常常累及脑实质[27]。尽管如此，中枢预防对高危的患者的确实有潜在的作用，尤其对于特殊亚型的双打击/表达淋巴瘤以及伯基特淋巴瘤仍具有一定意义[28，29]。其次，对于状况较差的患者，由于他们不能耐受密集的化疗方案，鞘内注射甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷在不影响患者的耐受性的情况下，药物可以充分穿透血脑屏障预防中枢累及。虽然一般耐受性良好，但接受预防性治疗的患者也可能会出现少见的、明显的副作用，如化学性蛛网膜炎及脑脊液泄漏导致的低颅压性头痛[23，25，26]。因此，必须权衡鞘内注射预防中枢神经系统复发的潜在好处与这些风险。

（2）全身系统性预防

如前所述，有人担心甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷鞘内注射不足以预防中枢神经系统复发[7]。基于比较甲氨蝶呤不同给药途径时的药物分布，包括静脉滴注、腰椎穿刺和通过Ommaya水脑室注射，结果显示经腰椎穿刺给药后，脑脊液中甲氨蝶呤浓度变化幅度较大。相比之下，甲氨蝶呤的浓度在静脉给药和脑室注射后浓度更高，分布更均匀[30]。此外，有数据显示全身高剂量甲氨蝶呤的有效性更好，脑脊液中甲氨蝶呤的水平与血清中游离甲氨蝶呤的浓度有关，快速输液可获得较高水平的游离甲氨蝶呤浓度[31-33]。因此，考虑高剂量甲氨蝶呤的剂量和输注时间是很重要的，因为较低剂量1g/m2或8g/m2超过24小时输注不会常规达到脑脊液有效的药物浓度[33-35]。临床研究表明，给予>3 g/m2输注2 -3小时，甲氨蝶呤在脑脊液中能够达到细胞毒性水平[34-35]。

几项回顾性和前瞻性研究为系统性中枢神经系统预防的应用提供了证据：

1.Abramson等人回顾性评估了大剂量甲氨蝶呤在R-CHOP化疗后第15天以3.5g/m2剂量对高危DLBCL进行全身中枢神经系统预防。研究纳入的65例患者，中位接受3次大剂量甲氨蝶呤治疗。仅有2例CNS复发，低于本组患者的预期复发率，但也增加了甲氨蝶呤相关的毒副作用，包括肾功能不全、粘膜炎和细胞减少症，8例患者因此推迟化疗[31]。

2．Cheah等对217例中枢神经系统复发高危的DLBCL患者进行多中心回顾性分析。高风险被定义为以下两个或两个以上:多个结外累及;血清LDH水平升高;和B症状或特定的受累部位，如骨髓、乳房、睾丸、肾脏或肾上腺。治疗组分为3组:R-CHOP联合鞘内注射甲氨蝶呤治疗组(1组)，R-CHOP联合鞘内注射甲氨蝶呤，续贯2个周期静脉滴注大剂量甲氨蝶呤治疗组(2组)，hyper-CVAD或CODOX-M/IVAC联合鞘内注射甲氨蝶呤治疗组(第3组)。结果显示第2组、第3组的3年中枢神经系统复发率相似，第1组的复发率明显高于其他两组。根据分析，含有大剂量的甲氨蝶呤及阿糖胞苷的全身化疗方案能够降低中枢神经系统复发率[36]。

3.Ferreri等人回顾性评估了中枢预防在200例具有高危中枢神经系统复发的DLBCL患者中的作用。患者接受大剂量甲氨蝶呤联合或不联合鞘内注射甲氨蝶呤进行中枢神经系统预防的方案。结果显示没有接受中枢神经系统预防治疗的患者经历了中枢复发。在接受大剂量甲氨蝶呤作为中枢神经系统预防药物的患者中没有中枢神经系统复发的报道[37]。

4.Holte等人评估了156例18-65岁高危DLBCL患者的系统性预防中枢神经系统复发。患者在完成6周期的R-CHOPE-14方案,续贯全身大剂量甲氨蝶呤或大剂量阿糖胞苷系统性中枢神经系统预防。7名患者(4.5%)出现中枢神经系统复发，均发生在纳入研究的前6个月内。Holte等人的结论是，系统性的预防可以降低中枢神经系统复发率，尤其预防早期中枢神经系统复发方面有更大的益处38]。

哪些DLBCL患者应考虑全身大剂量甲氨蝶呤联合或不联合化疗进行中枢神经系统预防?如下图所示，BCL-2/C-MYC双表达患者和CNS-IPI评分高危组、具有高危细胞遗传学和/或特异部位受累者的CNS-IPI评分中危组、予以R-CHOP(或类似方案)治疗的睾丸受累者的CNS-IPI评分低危组患者均需要考虑。虽然尚未确定理想的剂量和疗程，目前认为予以3-4 g/m2的甲氨蝶呤治疗2至4个疗程是合适的。另外，将全身大剂量甲氨蝶呤纳入一线治疗仍有待阐明。但在开始预防之前，必须考虑与大剂量甲氨蝶呤相关的耐受性和毒性，对于肾功能不全或一般状况较差的患者，大剂量甲氨蝶呤治疗必须审慎。高剂量甲氨蝶呤给药前建议检测甲氨蝶呤代谢基因突变状态，输注前需要予以碳酸氢钠碱化尿液，给药后需要亚叶酸钙解救和监测甲氨蝶呤血药浓度和肾功能[31，36]。

（3）新药时代下的中枢神经系统预防

对于预防弥漫大B细胞淋巴瘤的中枢神经系统复发的研究，我们从RICOVER-60试验的美罗华前时代走到了DSHNHL试验的美罗华时代，研究提示联合美罗华不但可以降低全身复发的风险，对于预防中枢神经系统的复发也有获益，R-CHOP-14相比较CHOP-14的2年中枢神经系统复发率从6.9%下降达4.1%（p=0.046）[4]。在目前新药不断出现的时代，是否有更有效的药物出现呢？

替莫唑胺

替莫唑胺是一种新型的口服烷化剂，能够通过血脑屏障，在中枢神经系统获得较高的药物溶度，距首次被批准用于治疗高恶性胶质瘤已有20年，它不仅在脑神经胶质瘤中具有良好的活性，同时发现其对原发中枢系统淋巴瘤中也具有良好的活性，虽不属于新药，但可认为“老药新用”。目前利妥昔单抗或/和化疗联合替莫唑胺治疗原发中枢神经系统淋巴瘤取得不错的疗效，例如HD-MTX+替莫唑胺的的方案（MT）目标应答率(ORR)约为70%‐80%，2年OS率为39%‐62%，RMT方案的ORR达到93.7%，2年OS达到82.3。更重要的是，添加替莫唑胺的化疗方案并不增加治疗的相关毒性，对老年人和身体虚弱的患者耐受性较好。针对于替莫唑胺是否可以预防继发性中枢神经系统淋巴瘤的发生仍未见报道，但是，在一项>60岁的老年原发性中枢神经系统淋巴瘤患者，在完成化疗后予以替莫唑胺单药维持，患者的平均中位PFS达到57月，显著高于历史报道无维持的12月，说明替莫唑胺单药可以预防中枢神经系统淋巴瘤的发生，但由于试验为单中心，样本量较低、无随机对照等特点，需要在有高风险中枢神经系统复发的患者群体中开展多中心的、大样本量的随机对照试验进行验证。

来那度胺

根据分析两项来那度胺联合R-CHOP方案（R2-CHOP）治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的II期临床试验，研究共纳入136例患者，平均年龄65岁，中位随访时间48.2个月。根据CNS-IPI评分，患者分为低、中、高危三组的比例分别为10.3%、71.3%、18.4%的。136例患者中只有1例出现中枢神经系统复发，整个R2CHOP队列的发生率为0.7%，估计2年的中枢神经系统复发率为0.9%。低、中、高危组2年CNS复发率分别为0、0、5.0%。采用R2CHOP一线治疗DLBCL患者的中枢神经系统复发率低于预期[39]。该临床试验存在一定的缺陷，样本量较低，并且缺乏对照，需大样本、前瞻性、随机对照的临床试验予以验证。同时，一项I期的临床试验也表明，来那度胺维持对于复发性原发中枢淋巴瘤显示出可喜的疗效，总体反应率（ORR）达到64%[40]。

伊布替尼

目前，临床工作者尝试运用淋巴瘤治疗领域的明星药物BTK抑制剂-伊布替尼治疗原发/继发中枢性淋巴瘤，个案报道及小样本回顾性研究显示伊布替尼对于原发/继发中枢性淋巴瘤具有不错的疗效[41，42]。另外，在1项基于伊布替尼为基础的联合化疗治疗难治复发性中枢系统淋巴瘤的Ib期临床试验中，试验纳入15个治疗难治复发性中枢系统淋巴瘤患者，包括9名原发及6名继发的中枢系统淋巴瘤，治疗后12名患者获得了临床反应，ORR达到80%（12/15）[43]。最近由淋巴瘤研究组（LYSA）及法国眼脑淋巴瘤网（LOC）牵头的伊布替尼单药治疗难治/复发性原发性中枢系统淋巴瘤及原发玻璃体淋巴瘤的iLOC研究，该研究为前瞻性多中心的，入组52例患者，44名患者进行了反应评估。经过2个月的治疗，可评估患者中70%达到疾病控制。中位随访25.7个月，中位无进展生存期4.8月，总生存期19.2个月，其中13名患者接受依鲁替尼治疗超过12个月。对患者脑脊液检查可检测到依鲁替尼，说明药物能够透过血脑屏障进入中枢发挥作用。并且发现疾病对依鲁替尼的反应似乎与BCR通路的基因突变无关[44]。这说明伊布替尼具有预防中枢神经系统复发的潜能，同样需要大样本、前瞻性、随机对照的临床试验予以验证。

硼替佐米

硼替佐米是一种蛋白酶体抑制剂，主要用于治疗多发性骨髓瘤及套细胞淋巴瘤，在弥漫大B细胞淋巴瘤，尤其ABC亚型也有大量的临床研究。虽然在血清单克隆IgM增高的小样本DLBCL患者中，联合硼替佐米的化疗方案可以使患者获得持续缓解，但大规模的临床试验显示联合硼替佐米的化疗并不能改善DLBCL患者的OS。针对硼替佐米能否预防或治疗中枢神经系统淋巴瘤的相关报仍未见相关报道，但在其他中枢系统肿瘤相关的临床试验，包括神经胶质细胞瘤，结果显示硼替佐米不能透过血脑屏障发挥作用，而对于多发性骨髓瘤中枢累及患者，硼替佐米并不能改善生存。综上，硼替佐米治疗弥漫大B细胞淋巴瘤效果不佳，并且难以透过血脑屏障，对于预防或治疗中枢神经系统淋巴瘤作用可能有限。

免疫治疗

肿瘤免疫治疗是近年来兴起最为火热的治疗方式之一，其中的代表作为CAR-T细胞疗法及PD-1、PD-L1单抗。目前免疫疗法治疗中枢系统淋巴瘤仍较为少见，只存在个案或会议报道。一项纳武单抗治疗中枢系统淋巴瘤报道显示，4例复发性原发中枢淋巴瘤及1名原发睾丸弥漫大B细胞淋巴瘤中枢系统复发的患者，经纳武单抗治疗后4例完全缓解，1例部分缓解，治疗有效率达到100%[45，46]。CAR-T细胞治疗在难治复发性弥漫大B细胞显示出令人兴奋的结果，总体反应率达52%，完全缓解率40%，但其也有相应的副作用，最常见的为细胞因子释放综合征、感染、神经毒性[47]，因此，目前大部分的CAR-T相关的临床试验都将中枢累及予以排除。最近一篇个案报道了一位经过多线化疗以及异基因造血干细胞移植仍出现中枢神经系统复发的女性患者，予以Anti-CD19 CAR-T细胞治疗后获得完全缓解[48]。Frigault MJ等开展一项CAR-T治疗继发性中枢系统淋巴瘤的临床试验，试验入组8例患者，CAR-T输注后28天评估疗效显示总体反应率50%（完全缓解2例，部分缓解2例），无任何的>1级的细胞因子释放综合征，无需托珠单抗或内固醇激素介入，提示CAR-T治疗继发性中枢系统淋巴瘤也具有一定的疗效[49]，并且安全性可靠，这鼓舞了临床科研工作者开始不断的尝试免疫疗法治疗中枢神经系统淋巴瘤，尤其在难治复发性中枢神经系统淋巴瘤中的尝试，但由于免疫疗法还存在诸多不确定性及风险性，对于免疫疗法在中枢神经系统淋巴瘤中预防复发可能道阻且长。

总结

显然，对DLBCL患者中枢神经系统复发的风险分层、预防方法和诊断方法仍需进一步完善。整体上弥漫大B细胞淋巴瘤的中枢神经系统复发比例不高，但高危患者复发明显上升，如何识别高危患者十分重要。目前认为NCCN指南推荐的CNS-IPI评分系统的预后模型仍是主要推荐，考虑到最近新的证据，结合其他的预后因素可能更有预后价值，目前建议存在以下几个因素的需要进行中枢预防：1.BCL-2/C-MYC双表达患者，2.CNS-IPI评分高危组患者，3. CNS-IPI评分中危组并具有高危细胞遗传学，4. CNS-IPI评分中危组伴有累及2个结外器官、肾上腺、肾脏、乳腺、腹膜后淋巴结、骨髓及子宫的一项及以上累及的患者，5.予以R-CHOP(或类似方案)治疗CNS-IPI评分低危组伴有睾丸受累者的患者。目前针对于有中枢神经系统复发风险的患者预防治疗并没有统一的意见。鞘内注射在利妥昔单抗时代的地位已经下降，并且增加了操作风险及相关并发症，其次中枢神经系统复发大多发生于脑实质，鞘内注射药物难以渗透到肿瘤组织，这些都制约了鞘内注射在预防中枢神经系统淋巴瘤发生的作用，但是对于伯基特淋巴瘤及双打击类型淋巴瘤这两种高侵袭性的淋巴瘤仍建议鞘内注射预防中枢复发。全身性的药物治疗，尤其含有大剂量甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷在内的化疗方案在目前的免疫化疗时代在预防中枢神经系统复发具有重要价值，目前认为在第一疗程化疗结束第15天开始予以两疗程的大剂量甲氨蝶呤或者6次化疗结束后予以两疗程大剂量甲氨蝶呤或阿糖胞苷的方案具有降低中枢神经系统复发风险，但是这两个方案由于缺乏头对头的随机对照临床试验，孰优孰劣仍不明确。针对中枢神经系统复发通常都在诊断后半年内发生，复发时间较早，建议尽早使用含大剂量甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷在内的化疗方案，而单纯的大剂量甲氨蝶呤和/或阿糖胞苷化疗方案虽然能够透过血脑屏障进入中枢，但是对于全身外周的淋巴瘤可能控制不佳，因此，可能也存在一定的缺陷。我们厦门大学附属第一医院血液科目前针对年轻中高危的弥漫大B细胞淋巴瘤开展R-DA-EPOCH*2、R-DHAP*2、R-GemOx*2的3方案轮替治疗的临床试验，一方面能够因不同药物的交叉使用减少耐药，另一方面提前使用含有大剂量阿糖胞苷的R-DHAP方案，可能具有预防中枢神经系统复发的作用，值得我们进一步探索，但是我们也要警惕相关的治疗毒性作用。在新药层出不群的时代，来那度胺、伊布替尼等药物的出现，给预防中枢神经系统淋巴瘤复发又提出新的选择及挑战。来那度胺、伊布替尼对ABC亚型的弥漫大B细胞淋巴瘤具有一定的疗效，并且能透过血脑屏障[50-52]，同时来那度胺还能下调MYC表达，对存在MYC高表达的弥漫大B细胞淋巴瘤的患者能够获益[53]。而目前认为ABC亚型的弥漫大B细胞淋巴瘤具有中枢神经系统复发高风险，因此额外添加来那度胺或伊布替尼的新药可能既能提高这一亚型患者的完全缓解率，又能降低中枢神经系统的复发率，但是需要随机对照的临床试验予以验证。

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