骨髓增殖性肿瘤：CML、CNL、PV、MF、ET、CEL及未分类MPN诊断与治疗原则

骨髓增殖性肿瘤（myeloproliferative neoplasm，MPN）是一类以一系或多系髓系细胞（包括红系、粒系和巨核系）增殖为主要特征的克隆性造血干细胞疾病。包括慢性髓系白血病（CML）、慢性中性粒细胞白血病（CNL）、真性红细胞增多症（PV）、骨髓纤维化（MF）、原发性血小板增多症（ET）、非特指性慢性嗜酸粒细胞白血病（CEL，NOS）和未分类的骨髓增殖性肿瘤。

特点是骨髓一系或多系有核细胞增多，增殖的细胞可向终末分化成熟，多不伴发育异常。外周血出现一种或多种血细胞质和量的异常，可伴有肝脾大、出血倾向、血栓形成等临床表现。后期出现骨髓纤维化、骨髓衰竭及转化为急性白血病。

诊断依据

血细胞1～3系增多，骨髓增生明显——极度活跃，粒系、红系、巨核系明显增生，JAK2V617F，MPL，CALR，JAK2外显子12或者其他髓系肿瘤基因突变。

CML：根据白细胞增多、脾大、NAP积分低或为0分、Ph染色体和（或）BCR-ABL融合基因阳性可做出诊断。对于临床上符合CML而Ph染色体阴性者，应进一步做荧光原位杂交（FISH）和实时定量聚合酶链反应（RT-PCR）检测BCR-ABL融合基因，如阴性则可排除CML。CML临床上可分为慢性期（CP）、加速期（AP）和急变期（BP或BC）。CML的预后评估可根据Sokal积分和Hasford积分系统将初诊患者分为低危、中危、高危组。

■ CNL：

1.外周血白细胞≥25×10⁹/L，中性分叶核和杆状核细胞＞80%，幼稚细胞（包括早幼粒、中幼粒和晚幼粒）＜10%，原始粒细胞罕见，单核细胞＜1×10⁹/L，中性粒细胞无病态造血。

2. 骨髓穿刺活检细胞数显著增生，中性粒细胞数量和百分数增高，成熟中性粒细胞形态正常，骨髓有核细胞计数原始粒细胞＜5%。

3.无Ph染色体和（或）BCR/ABL1融合基因。不符合WHO诊断为真性红细胞增多症、原发性血小板增多症或原发性骨髓纤维化。

4.无PDGFRA、PDGFRB 、FGFR1或PCM1-JAK2等基因重组。

5.存在CSF3R T618I 8突变或其他激活CSF3R的突变。或缺乏CSFR3R突变的情况下，持续性中性粒细胞增多症（至少3个月），脾大，而缺乏反应性中性粒细胞增多的诱因，也可诊断为CNL。若有反应性中性粒细胞增多的诱因，但有遗传学或分子学证据表明中性粒细胞为克隆性增殖，也可诊断为CNL。

■ PV：

确诊需要满足3项主要标准，或者前2项主要标准及1项次要标准。

1.主要标准：①Hb＞16.5g/dL（男性），Hb＞16.0g/dL（女性）或HCT＞49%（男性），HCT＞48%（女性）或者红细胞比容在正常预测均值的基础上升高＞25%；②骨髓病理提示相对于年龄而言的高增生（全髓），包括显著的红系、粒系增生和多形性、大小不等的成熟的巨核细胞增殖；③存在JAK2 V617F突变或者JAK2外显子12的突变。

2.次要标准：血清EPO水平低于正常参考值。

主要标准②（骨髓病理）在以下情况不必要求：如果主要标准③和次要标准同时满足，且Hb＞18.5g/dL（男性），Hb＞16.5g/dL（女性）或HCT＞55.5%（男性），HCT＞49.5%（女性）。但是诊断时骨髓纤维化仅能通过骨髓病理发现（约占诊断PV时的20%），而这类患者将明显更快的进展至post-PV MF。

■ PMF：

诊断prePMF需符合3条主要标准及至少1条次要标准。

1.主要标准：①有巨核细胞增生和异型巨核细胞，无大于MF-1的网状纤维增多；巨核细胞改变同时伴有以粒细胞增生且常有红系造血减低，按年龄调整后的骨髓增生程度增高；②不能满足PV、慢性髓系白血病（Ph+）、MDS或其他髓系肿瘤的WHO诊断标准；③有JAK2、CALR、MPL基因突变，或有其他髓系克隆性增殖证据，如ASX1,EZH2,TET2,IDH1/IDH2,SRSF2,SF3B1基因突变，或排除其他反应性骨髓网状纤维增生^*

2.次要标准（以下检查需要重复一次）：①贫血非其他疾病伴发；②白细胞计数＞11 ×109/L；③可触及的脾大；④LDH增高。

■ overt PMF：

诊断overt PMF需符合3条主要标准及至少1条次要标准。

1.主要标准：①有巨核细胞增生和异型巨核细胞，伴有网状纤维增多（MF 2～3级）；②不能满足PV、慢性髓系白血病（Ph+）、MDS或其他髓系肿瘤的WHO诊断标准；③有JAK2、CALR、MPL基因突变，或有其他髓系克隆性增殖证据，如ASX1,EZH2,TET2,IDH1/IDH2,SRSF2,SF3B1基因突变，或排除其他反应性骨髓网状纤维增生^*。

2.次要标准（以下检查需要重复一次）：①贫血非其他疾病伴发；②WBC＞11×10⁹/L；③可触及的脾大；④LDH增高；⑤外周血幼稚红细胞、幼稚粒细胞增多。

*指感染、自身免疫性疾病、慢性炎症、毛细胞白血病、淋巴系统肿瘤、转移癌或中毒性（慢性）骨髓病。

■ ET：

诊断ET需满足全部4个主要标准，或前3个主要标准及次要标准。

1.主要标准：①血小板计数持续≥450×10⁹/L；②骨髓活检示巨核细胞系增生，胞体大而形态成熟的巨核细胞增多。没有明显的中性粒细胞增多或核左移，或红细胞生成增多。偶见低级别（MF-1级）网状纤维增多；③不符合WHO关于PV、PMF、BCR-ABL阳性CML或MDS或其他髓系肿瘤的诊断标准；④存在JAK2、CALR 或MPL突变。

2.次要标准：有克隆性标志或无反应性血小板增多的证据。

■ CEL，NOS：

诊断标准：①嗜酸粒细胞≥1.5×10⁹/L；②无Ph染色体或BCR-ABL融合基因或其他MPN（PV，ET，PMF，系统性肥大细胞增多症）或MDS/MPN(CMML或不典型CML）；③无染色体t（5；12）或其他PDGFRB基因重排；④无FIP1L1-PDGFRA融合基因或其他PDGFRA的重排；⑤无FGFR1重排；⑥外周血和骨髓原始细胞＜20%；无inv（16）（p13q22）或t（16；16）（p13；q22）或其他符合AML的依据；⑦有克隆性细胞遗传学或分子遗传学异常或外周血或骨髓原始细胞分别＞2%或5%。

治疗

MPN患者高白细胞时如出现白细胞淤滞症状，或诊断时即为CML急变期或PMF急变期伴白细胞极度增高首选白细胞分离术紧急降低细胞负荷。而降白细胞药物首选Hu。

■ CML治疗主要目标是可更快获得更高比例的完全细胞遗传学反应（CCyR）、主要分子学反应（MMR）以及更深层次的分子学反应、预防疾病进展、延长生存期、提高生活质量和治愈疾病。因此在确诊后应尽快选择TKI治疗。

■ PMF的治疗首先要改善全身症状，严重贫血需输红细胞。有症状的脾大患者的首选药物是芦可替尼，可使大部分患者达到快速而持续的缩脾效果，其次羟基脲。

■抗血小板治疗：阿司匹林（ASP）作用有效安全，主要益处在于降低心血管原因死亡事件，以及非致命性心肌梗死、非致命性卒中和静脉血栓等事件，而不会增加出血的风险。

■ 有怀孕需求或正处于孕期的MPN患者可选择IFN。

用药选择

1.CML药物：NCCN和ELN指南已将达沙替尼和尼洛替尼作为CML-CP的一线治疗，目前数据表明Sokal或Hasford评分为中、高危的患者从二代TKI中获益更多。

2.进展期CML患者或TKI治疗失败需行BCR-ABL突变检测，T315I对三种TKI均耐药；超过一半的突变型对伊马替尼耐药；V299L、F317L/V/I/C和T315A对达沙替尼耐药；Y253F/H、E255K/V和F359V/I/C 对尼洛替尼耐药；对于以上突变类型选择合适的治疗策略和TKI。对于其他突变类型，可以参考已报道的IC50数据及患者自身情况选择TKI。

3.PMF药物：患者在以下情况首选芦可替尼治疗：①症状性脾大；②影响生活质量的MF相关症状；③MF导致的肝大和门脉高压。

4.EPO对输血依赖及血清EPO＞125 U/L的患者无益处，同时可能加重脾大，不推荐用于脾脏中重度肿大的患者（左肋缘下可触及的脾脏＞5cm）。

药学提示

1.芦可替尼：前4周不应增加剂量，调整剂量间隔至少2周，最大用量为25mg每日2次。治疗过程中PLT＜100×10⁹/L应考虑减量；PLT＜50×10⁹/L或中性粒细胞绝对值＜0.5×10⁹/L应停药。芦可替尼最常见的血液学不良反应为3/4级的贫血、血小板减少以及中性粒细胞减少，但极少导致治疗中断。治疗过程中出现贫血的患者可加用EPO或雄激素。停药应在7～10天内逐渐减停，应避免突然停药，推荐停药过程中加用糖皮质激素。

2.临床试验表明阿那格雷与Hu相比，尽管血小板计数相当，阿那格雷治疗的患者动脉血栓发生率、严重出血及发展为MF的比率增高，且耐受性相对较差。在JAK2V617F突变的ET患者中，阿那格雷与Hu相比降低血栓发生率的作用有限。充血性心力衰竭者及孕妇禁用阿那格雷，年老及心脏病史患者慎用。

注意事项

1.PV患者放血后维持疗效1个月以上，年轻患者如无血栓并发症可单独采用，但放血后有引起红细胞及血小板反跳性增高的可能，注意反复放血有加重缺铁的倾向。PV患者缺铁为出血或红系细胞过度增殖而造成的相对缺铁（也可引起PLT增高），这种情况一般不需补充铁剂，但是如有严重的缺铁症状，可以短期补铁治疗5～10天。老年及有心血管疾病患者，因放血可能引发栓塞并发症，应慎用，每次不宜超过200～300ml，间隔期可稍延长。

2.ET患者行外科手术存在围术期血栓及出血风险，在重大手术或重要脏器手术前7～10天停用阿司匹林，并在外科医师确定已经止血后尽早恢复抗凝治疗。

3.妊娠合并ET有流产及宫内发育迟缓等危险，建议使用阿司匹林，避免使用Hu和阿那格雷，可选择IFN。如既往有血栓病史，预防血栓的治疗至少维持到产后6周。

4.Post- MF的治疗同PMF，进展为AML预后很差，诱导治疗获得缓解的年轻患者应尽早allo-SCT。

5.沙利度胺及来那度胺避免用于育龄妇女，沙利度胺禁忌用于外周神经病变的患者，来那度胺骨髓抑制较重，避免用于中重度中性粒细胞减少和血小板减少的患者，应用时密切监测血常规。对于二者所引起的血栓并发症可予阿司匹林预防，但需注意血小板计数＞50×109/L时才可应用。

6.糖皮质激素应避免用于糖尿病及骨质疏松患者；雄激素避免用于血清前列腺特异抗原升高及前列腺癌的患者。

7.伊马替尼治疗非特指性CEL反应出现较快，但受累心脏常不能恢复。伊马替尼治疗可能发生治疗相关性心功能不全甚至心源性休克。