当生物制剂治疗银屑病耐药时，我该怎么办？

银屑病是免疫介导的慢性、复发性、炎症性皮肤病，治疗困难，常罹患终身。近几年来，不同类型的生物制剂相继问世，为银屑病的治疗提供了新方向和选择。由于生物制剂治疗银屑病疗效显著，安全性好，正逐渐受到广大皮肤科医生的青睐。但在实际治疗过程中，银屑病患者在接受一些生物制剂治疗一段时间后，也会出现失效或无应答情况。当某类生物制剂治疗银屑病效果不佳时，如何进行转换呢？南方医科大学皮肤病医院林志淼教授分享了2例某种IL-17A抑制剂治疗银屑病失败后转换成古塞奇尤单抗治疗的真实临床案例。

案例1

一、基本信息：男，17岁，体重65kg。

二、现病史：银屑病病史3年。

三、既往治疗史：外用药、中药，治疗失败。

四、共病及家族史：无。

五、诊断：寻常型银屑病，进展期

六、治疗：

1.初始治疗方案：某种IL-17A抑制剂300mg，第0-4周每周一次（共5次），以后每4周一次，皮下注射。

治疗前：

治疗2周：

评论：生物制剂的出现，确实是银屑病治疗的划时代意义的事件，在这位患者中，注射2次白介素17A单抗之后，皮疹就消退了90%，这是以前任何正规治疗银屑病的药物不可能达到的目标。

治疗8周（皮疹100%消退）：

治疗78周后（患者每个月按时注射白介素17A单抗，未减量或者停药）：

评论：尽管药物治疗的安全性非常好，但是患者依然在78周治疗后出现皮疹复发，药物不再如开始那样神效，疗效逐渐变差，患者心情也随之波动和焦虑起来。

2.调整治疗方案：考虑这一IL-17A抑制剂治疗失败，予转换生物制剂为古塞奇尤单抗100mg，第0及4周各一次（共2次），以后每8周一次，皮下注射。

治疗4周：皮损症状改善。

治疗12周：皮损症状进一步改善。

评论：古塞奇尤单抗虽然不是所有生物制剂起效最快的，但是确实目前治疗银屑病生物制剂中有效率最高，药物持久性最好的。这位患者在半年左右复诊，皮疹已经基本实现100%消退，现在疗效一直在维持中。

案例2

一、基本信息：男，34岁，体重75kg。

二、现病史：银屑病病史10余年。

三、既往治疗史：某种IL-17A抑制剂（中国香港）治疗三年，300mg，每两周一次。

四、共病及家族史：无。

五、诊断：寻常型银屑病，点滴状进展期

六、治疗：

1.调整治疗方案：考虑这一IL-17A抑制剂300mg q2w继发失效，缩短用药间隔，改为第0-2周每周一次（共3次），皮下注射。

治疗前：

增加IL17A注射频率再治疗2周：症状未明显改善。

评论：尽管出现IL17A单抗耐药的时候，增加注射剂量或者频率，有时可以再次出现应答，但是一部分患者表现却不好，甚至皮疹出现继续加重，如这例患者。

2.再次调整治疗方案：改为古塞奇尤单抗 100mg，第0和4周各一次（共2次），皮下注射。

治疗4周：皮损全部消退，实现PASI100，仅有色沉。

评论：古塞奇尤单抗在这例患者表现优异，现患者仍维持进行该药物治疗，皮疹保持清除状态。

生物制剂的转换策略

2019版《中国银屑病生物治疗专家共识》推荐，针对生物制剂的疗效衰减，可以增加生物制剂的药物剂量或缩短用药间隔，也可以换用其他生物制剂，包括靶向分子相同或不同的生物制剂^[1]。然而，2019美国皮肤病学会与国家银屑病基金会（AAD/NPF）银屑病生物制剂指南强调，不是所有治疗方法转换都可以提高疗效^[4]。尤其是生物制剂类别间转换时，需要考虑既往治疗史的影响。

靶向IL-17可能引起旁路激活，进而导致疗效衰减

Th17细胞可能转换为ex-Th17细胞，IL-17抑制剂对其无效，导致旁路激活。与Th1和Th17细胞相比，ex-Th17细胞有更多的细胞因子功能，具有更高存活率，更活跃的细胞因子释放，抵抗Treg细胞抑制作用，在自身免疫中发挥致病作用；ex-Th17细胞不被靶向IL-17的药物抑制，药物需要直接靶向Th17细胞或关键上游因子，因而IL-17抑制剂对其无效^[5]。

IL-23激活下游各效应因子，破环Th17/Treg平衡，限制慢性炎症进展

众所周知，IL‐23是银屑病核心致病通路的上游调节因子，在IL-23/辅助性T细胞（Th17）免疫轴中，IL-23一方面激活Th17细胞分泌银屑病相关的IL-17A等效应因子，另一方面破坏Th17/调节性T细胞（Treg）的平衡^[6-7]；而且，Treg细胞可抑制Th1、Th17等致病T细胞，有助于维持外周免疫耐受性，从而限制慢性炎症的进展。IL-23通过诱导Treg细胞上信号转导和转录激活子磷酸化，导致Treg细胞表达下调，进一步破坏免疫系统稳态^[8]。

小结

在既往银屑病治疗中，IL-17抑制剂确实给不少银屑病患者带来了生活质量的提高，但在真实世界研究中也出现了不少失效或无应答情况，而古塞奇尤单抗的到来为这些患者带来了新选择和希望。目前临床研究和临床真实案例表明，古塞奇尤单抗在改善IL-17抑制剂应答不佳患者的转换中表现优异，疗效显著。