同期调强放疗联合内分泌治疗中晚期前列腺癌的临床观察

同期调强放疗联合内分泌治疗中晚期前列腺癌的临床观察

350025 福州 安徽医科大学福总临床医学院 南京军区福州总医院放疗科

骆华春，程惠华<!--[if !supportFootnotes]-->[1]<!--[endif]-->，林贵山，傅志超，李东石

【摘 要】 目的 观察三维适形调强放疗联合同期内分泌治疗中晚期前列腺癌的不良反应与临床疗效。 方法 67例符合入组条件的中晚期前列腺癌患者接受同步的三维适形调强放疗及最大限度雄激素阻断。回顾性分析患者的放疗完成情况、治疗期间和治疗后出现的不良反应及临床疗效。进一步研究同步放疗联合内分泌治疗所致的放射性直肠损伤的相关临床因素。 结果 治疗结束后完全缓解（CR）21例、部分缓解（PR）37例、稳定（SD）9例，总有效率（PR+CR）为86.5%；随访时间为12.5~99.6个月，6例失访，随访率为91.0%。随访满5年者39例；全组3、5年OS分别为89%、80.5%，3、5年PFS分别为72%、63%。单因素分析显示肿瘤GTV体积是影响患者生存率的预后因素（χ2=5.70，P=0.037）。白细胞和血红蛋白降低总发生率为91.1%、89.5%；急性肝损伤2例；急性放射性肠炎0级0例、1级37例、2级27例、3级3例、4级0例；急性放射性膀胱炎0级3例、1级29例、2级32例、3级2例和4级1例。肿瘤体积大小是唯一影响放射性直肠损伤严重程度的预后因素（P＜0.05）。 结论 同期适形调强放疗联合内分泌治疗中晚期前列腺癌患者的预后良好，放疗剂量70~75Gy是较为安全可行的，且不良反应尚可耐受。

【关键词】 前列腺癌；放射治疗；内分泌治疗；预后

中图分类号：R737.25 文献标识码：A 文章编号：1009-0460（2012）00-0000-00

The Clinical study of intensity modulated radiotherapy combined with endocrine therapy for mediate and advanced stage prostate cancer

LUO Hua-chun，CHENG Hui-hua，LIN Gui-shan，FU Zhi-chao，LI Dong-shi. Department of Radiation Oncology,Fuzhou General Hospital of Nanjing Command;PLA;Fuzhou350025,China

Corresponding author：CHENG Hui-hua, E-mail:chenghuihua@hotmail.com

[ Abstract ] Objective To evaluated the acute side effect and efficacy of intensity modulated radiotherapy combined with endocrine therapy for mediate and advanced stage prostate cancer. Methods 67 patients with mediate and advanced stage prostate cancer were treated by IMRT combined and maximum androgen blockade. The side effects and clinical results were observed. The correlation between the acute fadiation of intestinal injury and clinical factors were analyzed furtherly. Results There were 21 patients received complete remission(CR),37 patients received partial remission(PR).The follow-up time was 12.5~99.6 months. The follow-up rate was 91.0%. Thirty-nine patients had a follow-up time of 5 years. The 3-year and 5-year overall survival rates were 89% and 89.5%, respectively. The 3-year and 5-year disease-free disease-free survival rates were 72% and 63%. In univariate analyses, favorable prognostic factors for survival included the volume of GTV（P=0.037）.The leucocytopenia rate was 91.1% .All patients developed the acute radiation rectum: none was grade 0,37 were grade 1,27 were grade 2 and 3 were grade 3,0 were grade 4..For the acute radiation bladder:3 were grade 0,29 were grade 1 and 32 were grade 2,2 were grade 3 and 1 were grade 4; The tumor volume before treatment(P＜0.05)is the only prognostic factor, which influenced the severity of the extent to acute radiation rectum. Conclusion Treatment results of patients with mediate and advanced stage prostate cancer can be generally well. Rt dose among 70Gy and 75Gy is safe and feasible. The acute side effect can be tolerated.

[ Key Words] Prostate cancer ; Radiation therapy; Endocrine therapy; Prognosis

前列腺癌（prostate cancer,Pca）在欧美的发病率较高[1]。在我国，Pca的发病率近年也呈上升趋势，已位居中国男性泌尿生殖系统恶性肿瘤的第3位。新辅助治疗（neoadjuvant hormonal therapy,NHT）和辅助治疗(adjuvant therapy,AT)的运用减少了前列腺根治性切除术(radical prostatectomy,RP)的复发风险，并可改善预后。但国内学者就适形调强放疗（intensity modulated radiotherapy,IMRT）联合同期内分泌治疗中晚期前列腺癌的不良反应与临床疗效缺乏系统的研究，且尚无相关的报道，患者的临床获益尚不明确。针对此问题，本研究分析67例中晚期前列腺癌患者资料，对其治疗模式、治疗结果、副反应及相关影响因素进行探讨。

1 资料与方法

1.1 入组标准 经病理学证实的前列腺癌患者，卡氏评分≥70分，临床检查无远处播散，既往无肿瘤病史或可能影响治疗完成的疾病，且满足以下三项中的任何一项：⑴Gleason评分8~10分；⑵血清PSA≥20ng/ml；⑶磁共振检查提示T分期为T3或者T4（肿瘤侵透前列腺包膜或者肿瘤侵犯精囊外其他邻近结构，如膀胱颈、外括约肌、直肠、提肛肌、盆壁），伴或不伴有区域淋巴结转移。

1.2 一般资料 2003年2月至2010年12月收治的符合入组条件的前列腺癌患者67例。中位年龄67岁（47~81岁），PSA38.2±21.57ng/ml（正常值为4~10ng/ml）。按2010年AJCC前列腺癌TNM分期标准Ⅲ期45例，Ⅳ期22例（T4N0M0 18例，T4N1M0 4例）。

1.3 治疗方法 先行CT模拟定位，扫描范围从L2到坐骨下缘下10cm。将CT扫描图像传输至治疗计划系统（varian CMS4.0计划系统）。根据CT扫描图像结合盆腔MR检查结果在计划系统内勾画肿瘤靶区（CTV），包括前列腺、精囊腺靶区及盆腔淋巴结引流区，其中前列腺勾画全部组织及包膜，盆腔淋巴结引流区勾画参照美国放疗肿瘤协会（radiation therapy oncology,RTOG）局部高危前列腺癌盆腔预防淋巴引流区勾画建议，同时勾画OAR(直肠、膀胱、股骨头、PTV以外的肠腔、阴茎球部)轮廓。PTV为CTV前上下左右均匀外扩0.5cm，后外扩0.3cm。盆腔转移淋巴结GTV的勾画标准为短径≥1.0cm。物理师按要求为每例患者制定治疗计划，全部计划经组织非均匀性校正，处方剂量70~75Gy，中位剂量70.69Gy，2.2Gy~2.4Gy/次，1次/天，5次/周，共31次；盆腔淋巴结引流区预防照射处方剂量为1.8Gy/f，共31次，总剂量为55.8Gy。要求PTV95%体积接受100%以上的处方剂量照射，直肠、膀胱均为V70≤25%，双侧股骨头V50≤5%，耻骨V70≤25%。全部患者均顺利完成治疗计划。内分泌治疗在放疗第1d联合应用，口服氟他胺0.25g，每日3次，直至出现生化复发为止（生化复发指放疗后PSA水平达到最低值后连续三次PSA增高）。

1.4 观察指标 观察近期疗效、PSA水平、急性放射性直肠炎、急性放射性膀胱炎、生存率、局部控制率、总生存时间(overall survival,OS)、无进展生存时间(progression-free survival,PFS)。

1.5 近期疗效及急性副反应评价标准 按2009年美国临床肿瘤学会（ASCO）和北美放射学会（RSNA）新修订的RECIST1.1评价标准[2-3]。急性副反应按世界卫生组织早期反应评价标准和美国肿瘤放疗协作组急性放射损伤分级标准进行评价。

1.6 统计学分析 采用SPSS13.0软件进行统计学处理。Kaplan-Meier法计算生存率，Log-rank法检验差异，以Cox比例风险模型分析放射性直肠损伤与相关预后因素之间的关系。

2 结果

2.1 随访结果 截止至2011年12月31日，随访时间为12.5~99.6个月，6例失访，随访率为91.0%。随访满5年者39例。

2.2 治疗完成情况及疗效 全部患者均完成同期放疗联合内分泌治疗。放疗后复查前列腺MR和PSA，CR21例，PR37例，SD9例，总有效率(PR+CR)为86.5%；PSA降至正常水平59例，下降＞50%而高于正常水平者7例。所有入组患者的中位总生存时间和无疾病进展生存时间分别为45.5个月和22.7个月。生存曲线见图1~图2。随访满5年患者的3、5年生存率分别为89%、80.5%，3、5年无进展生存率分别为72%、63%。随访中观察到继发性骨转移3例（腰椎2例，环椎1例），3例生化复发。2例患者死亡，其中1例死于全身骨转移进展、1例死于心脑血管疾病。进一步分析了肿瘤GTV体积和淋巴结是否转移同生存率之间的关系，GTV体积≥141cm3组33例，＜141cm3组34例，中位总生存时间分别为36.7个月和56.9个月。经Log-rank检验，生存率差异有统计学意义（χ2=5.70，P=0.037）；盆腔淋巴结转移组4例，盆腔淋巴结无转移组63例，Log-rank检验显示差异无统计学意义（χ2=12.67，P=0.85）。见图3~图4。

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图1 67例中晚期前列腺癌患者的生存曲线图 图2 67例中晚期前列腺癌患者无进展生存曲线图

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图2 39例中晚期前列腺癌患者的生存曲线图 图3 39例中晚期前列腺癌患者的无进展生存曲线图

2.3 肿瘤靶区及危及器官受照射剂量 全部患者GTV、CTV和PTV受照射剂量，全膀胱平均剂量为1473.25cGy，直肠平均剂量为434.73cGy，小肠平均剂量为797cGy。见表1。

表1 GTV、CTV、PTV受照射剂量分析

靶区 体积/cm3 D100/cGy D95/cGy Dmean/cGy Dmax/cGy

GTV 130.20±59.24 5875.75±719.79 6347.44±664.49 6663.75±691.097 7182.75±750.20

CTV 765.75±250.50 4750.07±843.50 5550.44±604.59 4395.50±2508.717 7341.25±1141.41

PTV 171.14±103.77 5529.20±485.56 6179.30±498.10 6539.833±540.235 7038.50±597.97

注：D100:100%肿瘤体积接受的放疗剂量；D95：95%肿瘤体积接受的放疗剂量

2.4 急性不良反应 全组中以白细胞和血红蛋白降低最为明显，白细胞减少发生率为91.1%(61/67)，血红蛋白减少的发生率为89.5%(60/67)。2例出现肝毒性。29例出现盗汗，占43.2%。见表2。

表2 血液系统毒性反应评价

指标
分 级

0 1 2 3 4

白细胞减少 8.9(6/67) 47.7(32/67) 38.8(26/67) 2.9(2/67) 1.4(1/67)

血小板减少 56.7(38/67) 35.8 (24/67) 7.4(5/67) 0 0

血红蛋白减少 10.4(7/67) 86.5 (58/67) 2.9 (2/67) 0 0

2.5 放射性直肠损伤及放射性膀胱损伤 于放疗开始后对放射性膀胱损伤及放射性直肠损伤的发生情况进行评价。其中放射性直肠损伤发生率为100%，但未出现4级损伤，1级、2级、3级损伤发生率分别为55.2%（37/67）、40.2%（27/67）、4.4%（3/67）；放射性膀胱损伤发生率为95.5%，其中出现1例4级损伤，1级、2级损伤发生率分别为43.2%、47.7%。1例4级放射性膀胱损伤予口服铁剂、止血并膀胱镜下电烧灼后出血症状基本控制。放疗后的急性泌尿道反应有尿频、尿急、尿痛、尿失禁、排尿困难等，主要以尿频为主。见表3。

表3 放射性直肠损伤及放射性膀胱损伤发生情况

放射损伤
分 级

0 1 2 3 4

放射性直肠损伤

放射性膀胱损伤
0 37 27 3 0

3 29 32 2 1

2.6 临床相关因素与放射性直肠损伤的关系 将相关变量带入Cox模型进行分析的结果显示，当GTV体积≥141cm3时，发生放射性直肠损伤相关事件的风险仅为GTV体积＜141cm3时的42.3%（P=0.023）；而年龄及有无盆腔淋巴结转移并不增加发生放射性直肠损伤相关事件的风险（P值分别为0.630和0.946）。见表4。

表4 与放射性直肠损伤发生相关因素的Cox多因素分析

影响因素 HR Waldχ2值 P

GTV体积

≥141cm3

＜141cm3 2.132（1.118~4.083） 5.180 0.023

3 讨 论

中晚期前列腺癌的治疗方案包括手术切除、放射治疗、内分泌治疗及联合治疗。但目前理想的治疗模式仍在探讨。一系列的大型随机临床试验证实放射治疗可提高局部晚期前列腺癌患者的无疾病进展时间[4]。Robert [10]等对1474例局部晚期前列腺癌患者的治疗情况进行回顾性研究，认为放射治疗可获得更好的远期生存率。本组患者的5年生存时间为80.5%，低于Robert等[5]的研究结果，可能与入组病例数量少及分期较晚有关。

随着外照射剂量的增加，前列腺癌患者能够获得更好的局部控制率和远期生存率[6-7]。调强放射治疗已逐渐作为一种标准的放疗方式取代其他治疗技术，因为这种放疗技术可减少放疗急性副反应[8-9]。本研究对患者采用同期的放疗联合内分泌治疗的中位放射治疗剂量为70.69Gy，低于Nadine等[10]的75.6Gy，1级、2级、3级直肠损伤发生率分别为55.2%、40.2%、4.4%，0例出现4级损伤，与Aizer等[11]报道的相似，膀胱耐受剂量明显低于Cahlon 等[12]报道的86.4Gy。全组患者白细胞及血红蛋白降低的发生率分别为91.1%、89.5%，；而发生的肝脏毒性反应及盗汗等，与内分泌治疗有关。因本研究至2003年开始，未采用图像引导下放射治疗，且国内尚无统一放疗剂量共识，在保护重要器官的前提下对照射靶区进行物理优化，造成剂量可能低于国外相关报道。

影响前列腺癌放疗急性副反应的因素有放疗剂量、靶区和放疗技术。针对局部晚期的前列腺癌患者，手术治疗、外照射或者内分泌治疗所产生的尿路急性副反应概率相近，且反应均发生在治疗后2~6个月[13]。本研究在治疗后的随访观察中发现，尿路反应主要以尿频为主，发生时间主要在3~6个月，这与Sanda等[14]的研究结果不相一致，可能与入组样本量偏少有关。Ayal等[11]研究证实，体积越大，发生3级泌尿系统毒性反应的概率也越大。本组患者发生泌尿系统毒性有64例，发生率为95.5%，3级以上的有6例，发生率为8.9%。高于以往的报道，可能与入组患者均为局部中晚期有关，造成GTV体积增大，且局部病灶大多侵犯膀胱或者直肠，造成重要器官的照射剂量增高。因此，结合东方人的体质，考虑联合内分泌治疗的情况下，认为肿瘤剂量为70.69是可以接受的，且临床的不良反应尚可耐受。

关于影响放射性直肠损伤的临床相关因素很多。一些研究认为通过治疗计划的DVH图可以观察直肠损伤的程度[15]。Storey等[16]证实直肠V70＞25%发生2级急性放射损伤的概率明显高于V70＜25%。而Nguyen等[17]对前列腺癌患者放疗后进行长期随访发现影响直肠损伤的因素是直肠前壁的受量，而非整个直肠的整体受量。本研究发现直肠损伤与患者的年龄及PSA水平无关，但GTV体积与发生2级和3级的直肠损伤有关（P＜0.05），而与发生0级和1级的直肠损伤无关（P＞0.05）。这与之前的研究得到类似的结果，表明前列腺病灶GTV的体积仍然与直肠损伤有一定的相关性。

综上所述，本研究显示同期适形放疗联合内分泌治疗中晚期前列腺癌患者的预后良好，放疗剂量70~75Gy是较为安全可行的，且不良反应尚可耐受。

参考文献

[1] Parkin DM,Bray F,Ferla Y J,et al.Global cancer stasstics [J]. Cancer J Clin,2005,55(2)74-108.

[2] Eisenhauer EA,Therasse P,Bogaerts J,et al.New response evaluation criteria in solid tumors:revised RECIST guideline（version 1.1）[J].Eur J Cancer，2009,45(2:228-247.

[3] Schwartz LH,Bogaerts J,Ford R,et al. Evaluation of lymph nodes with RECIST 1.1[J].Eur J Cancer,2009,45(2)2261-267.

[4] Wiegel T, Bottke D, Steiner U, et al. Phase III postoperative adjuvant radiotherapy after radical prostatectomy compared with radical prostatectomy alone in pT3 prostate cancer with postoperative undetectable prostate-specific antigen: ARO 96-02/AUO AP 09/95[J]. J Clin Oncol，2009，27（18）:2924–2930.

[5] Robert O.D,Russell H,Craig C,et al.Overall survival benefit from postoperative radiation therapy for organ-confined,margin-positive prostate cancer[J].Int.J.Radiation Oncology Biol Phys,2011,79(3):719-723.

[6] Zelefsky M,Yamada Y,Fuks Z,et al.Long-term results of conformal radiotherapy for prostate cancer:impact of dose escalation on biochemical tumor control and distant metastases-free survival outcomes[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2008，71（4）:1028-1033.

[7] Chan L,Xia P，Gottschalk A,et al. Proposed rectal dose constraints for patients undergoing definitive whole pelvic radiotherapy for clinically localized prostate cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2008:72（1）:69-77.

[8] Al-Mamgani A,Heemsbergen WD,Peeters ST,et al.Role of intensity-modulated radiotherapy in reducing toxicity in dose escalation for localized prostate cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2009,73（3）:685-691.

[9] Zelefsky MJ, Levin EJ, Hunt M, et al. Incidence of late rectaland urinary toxicities after three-dimensional conformal radio therapy and intensity-modulated radiotherapy for localized prostate cancer[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，70（4）:1124–1129.

[10] Nadine Housri,Holly Ning,John Ondos,et al.Parameters favorable to intraprostatic radiation dose escalation in men with localized prostate cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2011,80(2):614-620.

[11] Ayal A,Nicole S,Steven C,et al. The impact of pretreatment prostate volume on severe acute genitourinary toxicity in prostate cancer patients treated with intensity-modulated radiation therapy[J].Int J Radiation Oncology Biol Phys，2011,79(2):379-384.

[12] Cahlon O,Zelefsky MJ,Shippy A,et al. Ultra-high dose(86.4Gy)IMRT for localized prostate cancer:Toxicity and biochemical outcomes[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2008，71（2）:330-337.

[13] Cozzarini C,Fiorino C,Di Muzio N,et al.Significant reduction of acute toxicity following pelvic irradiation with helical tomo therapy in patients with localized proatate cancer[J].Radiother Oncol,2007,84（2）:164-170.

[14] Sanda MG,Dunm RL,Michalski J,et al. Quality of life and satisfaction with outcome among prostate-cancer survivors[J].N Eng J Med，2008,358（12）:1250-1261.

[15] Vargas C,Martinez A,Kestin LL,et al. Dose-volume analysis of predictors for chronic rectal toxicity after treatment of prostate cancer with adaptive image-guided radiotherapy[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2005,62（5）:1297-1308.

[16] Storey MR,Pollack A,Zagars G,et al.Complications from radiotherapy dose escalation in prostate cancer:Preliminary results of a randomized trial[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys,2000,48（3）:635-642.

[17] Nguyen PL,Chen RC,Hoffman KE,et al.Rectal Dose-volume histogram parameters are associated with long-term patient-reported gastrointestinal quality of life after conventional and high-dose radiation for prostate cancer:A subgroup analysis of a randomized trial[J]. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2010,78(4):1081-1085.

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