如何让卵巢“返老还童”？这些技术或延长卵巢生殖寿命，让卵巢恢复活力

试管婴儿拥有高成功率的前提是，女性要拥有足够数量且质量不错的卵子。

然而，现代社会不合理的生活方式和超负荷的生活压力，使得卵巢功能减退、卵巢早衰呈现年轻化趋势，这让不少女性试管婴儿一再遭遇波折。

此外，现如今，许多女性希望推迟生育计划，而卵巢的寿命很短，遗传和病理改变则使卵巢的寿命更短。

那么，除了平时生活方式坚守生殖医生陈新娜微信公众号文章中提到的养卵必备的8条原则之外，有没有办法将卵巢的衰老按下“暂停键”，帮助女性延长卵巢的生殖寿命呢？

在2021 ESHRE大会上，Antonio. Pellicer教授为我们详细展示了现有的延长卵巢寿命的手段。接下来，让我们来看一下哪些手段可以为我们所用，帮助女性掌握生育自主权。

1. 
   

   一个可怕的现实

   卵巢是最早衰老的人体器官

   
   

   众所周知，人体器官会随着年龄的增长，逐渐衰老。但有一个可怕的事实：和心脏、肾脏等器官相比，卵巢是最早衰老的人体器官，女性的卵巢功能在45-50岁后迅速衰减。下面这张图，就完美展示了人体器官的衰老情况。

   

2. 延长卵巢寿命的手段

   生理情况下

   延长卵巢寿命的手段

   
   

   1. 选择性生育力保存（EFP）

   
   

   选择性生育力保存（EFP）的成功实施，满足了单身女性希望保存生育力、推迟生育的愿望。

   
   

   卵母细胞冷冻保存（OC），是生理状态下，一种确定有效的延长生殖寿命的方法，允许女性在不影响卵母细胞性能的情况下推迟生育。卵母细胞冷冻保存（OC），通俗来讲就是「冻卵」。

   
   

   细胞里面80%以上都是水，直接冷冻会产生很多冰晶，把细胞膜戳破。而卵母细胞冷冻保存，采用的是「玻璃化冷冻法」，它将取出的卵子用高浓度的冷冻保护剂平衡后，放置于-190℃以下的液氮里。卵子几乎瞬间变成“玻璃”的样子，这在很大程度上可以避免冰晶的形成。

   一项美国研究和一项澳大利亚/新西兰研究发现，选择性生育力保存（EFP）的需求正在迅速增加，平均年龄为37.2岁。

   
   

   Antonio. Pellicer教授团队的研究发现，相比于年龄较大的女性（大于35岁），在年龄较小的女性中（小于35岁），EFP的成功率较高。

   
   

   在此提醒各位未婚女性，若想冻存卵母细胞，应该在35岁之前进行。而已婚夫妇，则应该尽量在35岁之前生育。

   
   

   
   

   不过，我们国家尚未放开对单身女性的卵母细胞冷冻的生育力保存临床业务。

   
   

   目前，随着玻璃化冷冻技术的提高，冻存卵母细胞的复苏率大大提高，但还是不如冻存胚胎或囊胚的复苏率。

   
   

   所以，对于高龄单身女性，还是应该尽早结婚，尽早生育。而对于因各种原因必须推迟生育的高龄夫妻，生育力保存的首选方式应该是尽早冻存胚胎。

   
   

   病理性生育力保存

   
   

   病理性生育力保存，面向的是疾病人群，包括卵巢子宫内膜异位囊肿、卵巢恶性肿瘤，以及其他需要进行化疗的疾病，或者早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）的患者。

   
   

   卵巢子宫内膜异位囊肿的手术或卵巢癌和癌症的药物治疗，都可能极大地损害卵巢功能，对这部分女性在治疗前进行生育力保存非常重要。

   
   

   病理性生育力保存的方式，主要包括卵母细胞冷冻（OC）、卵巢组织冷冻保存及移植（OTC/OTT）。

   
   

   Antonio. Pellicer教授团队最近发表的研究表明：卵母细胞冷冻是一种更好的手段。

   
   

   相比于卵巢组织冷冻保存及移植，卵母细胞冷冻组患者的临床妊娠率和活产率，远高于卵巢组织冷冻保存及移植组患者（40.8% vs. 27.3%，32.7% vs. 18.2%）。

   
   

   因此，对于有条件的未婚患者，更推荐卵母细胞冻存，作为首选的生育力保存方案。

   
   

   但研究发现，无论肿瘤还是内异症的患者，他们的获卵率、卵子存活率及累积活产率，都不如EFP的人群，由此表明病理性的生育力保存的卵子质量偏差。

   
   

   所以，如果是已婚患者，冻存胚胎是更好的方式。在我们国家，病理性生育力保存在有资质和有科研经验的医院是被允许的。

   
   

   
   

   早发性卵巢功能不全（POI），又叫“卵巢功能低下”，在生育期常见于卵巢储备功能下降、卵巢早衰等疾病。

   
   

   在早发性卵巢功能不全的研究中，最为突出的就是如何使卵巢再生和恢复活力。目前常用的方式包括：

   
   

   1. 体外激活（IVA）技术

   体外激活（IVA）技术，是指体外应用信号通路激活剂，瞬时处理卵巢组织，以激活卵巢中原始卵泡的技术。通过唤醒其卵巢中残存的原始卵泡，令其重新生长发育，并恢复卵巢功能。

   
   

   20年前的研究就发现，POI（早发性卵巢功能不全，卵巢功能衰竭的前期，比一般的卵巢功能减退更严重的状态）患者中约39%有静息卵泡。IVA技术，能够将静息的原始卵泡重新唤醒，令卵巢内的卵泡重新生长发育。

   Antonio. Pellicer教授团队，对40例经IVA治疗的POI女性患者进行了研究。

   
   

   结果显示：总体妊娠率为17.5%，但真正POI女性的妊娠率却很低，只有7.1%（2/28）；FSH水平较低的（卵巢功能处于波动期的）POI女性，妊娠率则很高，为41.7%（5/12）。

   在临床应用中，IVA技术主要是作为一种新的人工辅助生殖技术，通过与IVF技术联合使用，帮助卵巢功能减退和卵巢早衰的患者，得到属于自己的后代。

   
   

   但目前，应用该技术的患者数很少，更没有对照研究，该技术的有效性有待进一步研究论证。

   
   

   1. 自体干细胞卵巢移植（ASCOT）

   
   

   近年来，随着再生医学研究快速发展，干细胞治疗为卵巢早衰患者，带来了新希望。干细胞是一类具有多向分化潜能和自我复制能力强的原始细胞群体。

   Antonio. Pellicer教授对20例POI/POR患者，进行自体骨髓干细胞卵巢移植（ASCOT）的临床试验发现，81%的患者AFC和AMH增加，卵泡和获卵数明显增加，其中3例IVF妊娠，3例自然妊娠。

   多种研究已经证实，不同来源的干细胞可以恢复化疗损伤的卵巢功能。但作用机制多是通过旁分泌细胞因子，促进卵泡发育、抑制颗粒细胞凋亡，而非分化为卵母细胞或颗粒细胞，干细胞定向分化的特性并未显示。

   目前，该技术临床应用的安全性尚需继续研究。期望在未来的研究中，干细胞移植治疗可以为POI患者带来福音。

   
   

   1. PRP卵巢内注射

   关于PRP，通过上一篇的PRP宫腔灌注治疗的文章，相信大家对它已经不陌生了。但大家有没有想到，PRP还能用来注射卵巢，就像自体干细胞的功能一样，让卵巢恢复活力呢？

   
   

   一些报道证明，PRP卵巢内注射治疗，可以提高卵巢功能减退患者的窦卵泡数，提高获卵率，增加卵巢功能减退患者的受孕几率。目前，还没有关于PRP卵巢内注射治疗卵巢功能减退的RCT研究。

   Sfakianoudis等将PRP卵巢内注射，应用于1例经历12次卵巢微刺激周期和3个自然周期共4次ET失败的患者，该患者FSH为18.3 mIU/mL，AMH为0.54 ng/mL。

   
   

   经PRP 卵巢注射，1个月经周期后 FSH为4.1 mIU/mL，AMH 为 0.93ng/mL，最后自然妊娠。随访至孕24周且未发现并发症。

   
   

   该研究报道另外2例获卵率低、卵子质量差且受精率低的患者，经PRP卵巢注射后AMH、FSH 改善，均临床妊娠。

   Farimani 等将PRP应用于19例拟行黄体期促排卵方案的卵巢反应不良患者，第1次取卵后立即向每个卵巢注射2mLPRP，第2天再行促排卵。

   
   

   6例患者在PRP干预前后记录卵泡刺激素（FSH），其中5例患者FSH降低。1例患者曾有10次卵胞浆内单精子注射（ICSI）+IVF-ET失败病史，且PRP卵巢干预前的2个周期均未取到卵，该患者接受 PRP 卵巢刺激后，获2枚囊胚，移植后剖宫产一足月男婴。

   来自土耳其的Cakiroglu等2020年报道了他们的研究，PRP卵巢注射应用于331例POI患者，PRP治疗后AFC窦卵泡数增多，AMH升高，23例自然怀孕（7.4%），201例出现卵泡发育（64.8%）并尝试IVF，82例获得胚胎（26.4%）,25例冻存胚胎生殖储备，57例移植胚胎，13例获得妊娠（22.8%每移植）。

   
   

   总共311例POI患者，经PRP卵巢注射治疗后，25例达到活胎分娩/持续妊娠(8%)，还有25例冻存了胚胎（8%）。所以，作者的结论是对于POI患者，PRP卵巢内注射治疗可以作为试验性的治疗手段。

   
   

   2020年12月，一篇综述系统性回顾了全球4个研究中的PRP卵巢内注射案例663例，结论是能提高卵巢储备，使成熟卵、受精率和优质胚胎数增加。但还需要高质量的随机对照研究，进一步验证其疗效。

   
   

   Antonio. Pellicer教授团队，最近的一项研究在POI动物模型中，尝试了利用不同来源的血浆，让卵巢恢复活力的方法。

   
   

   他们的研究发现，经G-CSF诱导的自体血浆PRP，因为具有骨髓干细胞分泌因子和血小板激活后的多种生长因子的双重效果，比单纯的PRP卵巢注射治疗具有更好的临床应用前景。

   
   

3. 总体而言，卵母细胞冷冻保存是一种延长卵巢寿命的常规手段（在生理和病理条件下）；卵巢组织冷冻保存及移植，也可用于恢复和延长卵巢的内分泌功能；自体干细胞卵巢移植和G-CSF诱导的血浆PRP卵巢注射疗法，不失为一种侵入性较小的恢复卵巢活力的方法， 将来有更多的应用前景。

   
   

   
   

   参考文献

   [1]Sfakianoudis K, Simopoulou M, Nitsos N, et al.: Autologous platelet-rich plasma treatment enables pregnancy for a woman in premature menopause. J Clin Med. 2019, 8:1.

   
   

   [2]Panda et al. A Systematic Review Evaluating the Efficacy of Intra-Ovarian Infusion of Autologous Platelet-Rich Plasma in Patients With Poor Ovarian Reserve or Ovarian Insufficiency. Cureus 202012(12): e12037. DOI 10.7759/cureus.12037

   
   

   [3]Cakiroglu Y, et al. Effects of intraovarian injection of autologous platelet rich plasma on ovarian reserve and IVF outcome parameters in women with primary ovarian insufficiency. AGING 2020, Vol. 12, No. 11

   
   

   [4]王丽娟，梁晓磊，杨永秀.干细胞治疗卵巢早衰研究进展[J].中华生殖与避孕杂志，2021, 41(1): 85-88.