Segawa综合征

一、概述

Segawa综合征，也称酪氨酸羟化酶缺乏症（THD），是一种常染色体隐性遗传的神经系统疾病，致病基因为TH。该综合征特征是在婴儿期出现多酪氨酸羟化酶(TH)缺乏症所致的巴反应性肌张力障碍，肌张力不全和阵发性肌张力增高,智力正常或轻度落后，有的易疲劳和震颤。TH基因共发现8种突变。多巴反应性肌张力不全多于婴儿期起病，智力相对正常；以运动落后、肌张力不全为主要表现，常被误诊为脑性瘫痪。多巴丝肼治疗效果显著。

该综合征发病率极低，0.5-1：1000000，主要影响女性，女性患者症状通常比男性患者更严重。、

二、分型

根据症状/体征的严重程度以及对左旋多巴治疗的反应性，由TH 致病性变异引起的临床表型可以分为以下3种类型：

1.TH 缺乏多巴反应性肌张力障碍（THD轻型） 发病年龄在12个月到12岁之间。最初的症状是典型的下肢肌张力障碍和/或行走困难。可能会出现症状的昼夜波动（晚上症状恶化，早上醒后症状减轻）。

2.TH 缺乏婴儿帕金森病伴运动迟缓（重型） 发病年龄在3到12个月之间。与轻型相比，运动发展指标明显延迟。受累婴儿表现出躯干肌张力减退、帕金森病症状和体征（运动功能减退、四肢僵硬和/或震颤）。

3.TH 缺乏进行性婴儿脑病（极重型） 发病年龄在3到6个月之前。大多数病例中出现胎儿窘迫的情况。运动发育明显延迟，躯干肌张力减退，严重运动功能减退，肢体肌张力增高（僵硬和/或痉挛），反射亢进，动眼神经危象，上睑下垂，智力残疾，阵发性嗜睡（伴有出汗和流口水增多）与易怒交替出现。

三、临床表现与诊断

有以下临床表现和实验室检查异常的患者应怀疑患有THD：

1. 临床表现 下肢肌张力障碍/全身性肌张力障碍/其他形式的肌张力障碍；体位性或静止性震颤；动作缓慢；受累肢体僵硬、强直；姿势不稳定；昼夜波动（夜间症状加重，早晨睡醒后症状减轻）；运动功能减退；躯干张力减退；运动发育迟缓；反射亢进；足底伸肌反应；纹状趾；肌跃型抽搐；双侧上睑下垂；智力障碍；自主神经紊乱；胎儿窘迫，喂养困难，发育倒退（头围，身高，和/或体重）；动眼神经危象/肌张力障碍危象/嗜睡易怒危象

2. 实验室检查 高香草酸(HVA)降低；5-羟基吲哚乙酸（5-HIAA）正常； HVA/5-HIAA比值降低；3-甲氧基-4-羟基苯乙二醇（MHPG；去甲肾上腺素的代谢物）降低；总生物蝶呤（BP）（大多数以四氢生物蝶呤[BH4]形式存在）正常；总新喋呤（NP）（GTP环化水解酶1[GTPCH1]反应的副产物）正常。

四、分子遗传学检查

先证者检出TH 基因双等位基因致病性变异，建议对有临床特征的个体做分子遗传学检测。

THD为常染色体隐性遗传，影响儿茶酚胺合成的限速步骤。TH 基因位于染色体11p15上，由14个外显子组成。由于TH 基因突变只影响儿茶酚胺的合成，而不影响5-TH的合成，因此5-TH代谢产物5-HIAA的浓度正常。这一特征可以与 GCH1 基因突变引起的多巴胺反应性肌张力障碍区分开来。

迄今为止，已有66个致病性TH 基因突变。在这66个突变中，有14个无义突变，其中19个突变在启动子中，影响了蛋白质翻译的启动。这表明，如果怀疑THD时，TH 基因分析不仅要包括所有外显子，也要包括启动子和内含子，启动子和内含子也可能影响蛋白质的表达。热点突变为c.698G>A和c.707T>C 。

五、治疗

左旋多巴被认为是治疗THD的特效药，对于THD患者，建议首次使用左旋多巴（与脱羧酶抑制剂合用）治疗。

另外，其他的药物可作为辅助药物用于治疗THD。建议几种药物联合使用，左旋多巴与苄丝肼联合使用较为普遍，效果良好。

根据王琳资料编辑。