胎盘染色体嵌合体对无创DNA检测结果辨析的影响

胎儿非整倍体的无创DNA检测是一项重要的技术进步。用于该检测的是来源胎盘的核酸，遇到了传统血清学筛查不常遇到的问题。

随着对胎盘生物学的复杂性和飞速发展的分子诊断技术的不断认识，需要向孕妇提供更为全面和详细的产前遗传咨询，充分筛查、诊断以及无创DNA检测的优点和局限性。

产前无创DNA检测应用的“质量”应当重于“数量”。重点应在：

1.检测流程的简单化、自动化和标准化，降低费用并改善质量;

2.开展有统计学意义的临床前瞻性验证研究;

3.提高无创DNA检测的准确性，包括提交每一份样本的胎儿DNA比例、建立确定胎儿比例的金标准，以及对胎儿比例。

在提供检测前咨询时，应当告知无创DNA检测的结果与超声检查/或胎儿实际的染色体构成不一致的情况。在无创DNA检测的新时代，解释胎盘遗传学，以便在检测前解释其优势与局限性，并在筛查结果与“事实”不符的情况下，对检测后咨询提供帮助。

胎儿胎盘染色体嵌合是无创DNA检测结果与实际情况不符的主要生物学原因之一，性染色体的嵌合比例更高，同一胎盘中可以同时存在46,XX/47,XXX/45,X三种细胞系。CNV检查，再人群中广泛筛查存在着局限性和缺点。绒毛中结构重排嵌合的发生率为0.4%(243/60347)，在累及细胞滋养细胞的病例中，胎儿累及率为19%(21/110)。其中47+标记染色体、不平衡重排和平衡重排的胎儿受累率分别为41.2%(14/34), 10.6%(7/66)和0%(0/10)。很难确定用无创DNA检测技术做全基因组CNV检测时，会有多少假阳性的病例？但一定会占相当比例。另有一些绒毛嵌合只累及间质细胞，47+标记染色体、不平衡重排和平衡重排的真正嵌合体（TFM）分别占25.8%(8/31)、7.9%(6/76)、19.2%(5/26)。在不累及细胞滋养细胞的TFM在无创DNA检测时，会呈现假阴性。据粗略和保守估计，如果考虑不平衡重排，8%表面平衡的重排和13%的47+标记染色体。标记染色体有常染色质序列而有不良结局，因此不累及细胞滋养细胞的TFM造成的假阴性约为2.4%。

其他注意的问题

1.某些研究选择的样本是已经知道结局的，但无法准确计算检出率与假阳性率（FPR），因为部分病例检测了核型，但是没有CMA结果。

2. 无创DNA检测用于CNV的临床意义有限。致病性CNV的检测包只能检测所有致病性CNV的10%，而7～10Mb的CNV检测能发现20～30%，胎儿仍然有很大的残余风险。如果CNV片段较大，在超声上也会有异常表现。

3.筛查的阳性预测值低。如果进行全基因组CNV的无创DNA检测，有3个原因可能造成假阳性：

(1)片段化的基因组可能导致CNV的无限联合。

(2)大约3.4%的胎儿CMA结果意义不明，这些临床意义不明确(VOUS)的CNV，使遗传咨询和做决定更加困难，无创DNA检测用于CNV筛查，会增加不必要的有创检查。

(3)母亲的恶性肿瘤可能导致假阳性结果。

从胚胎发育学上来看，孕11周之前进行无创DNA检测的临床价值很有限。这个孕周“自然选择”在起作用，全面的超声能够发现问题，孕妇可能过于看重无创DNA检测的阴性结果，忽略了超声对其他染色体的价值。