肝移植病人能否停用免疫抑制药物？

在过去的30年中，肝移植技术取得了长足的进步，这主要归功于外科手术和对肝移植后并发症应对能力的迅速发展。现在肝移植的重点已转向器官供应的稀缺和移植后的免疫抑制方面。肝脏排异反应的发生率较低，这与其他实体器官移植（如肾、肺和心脏移植）形成鲜明对比。但仍应谨慎选择完全停止应用免疫抑制药物，以防出现移植后的排异反应。然而应用免疫抑制药物也有诸多并发症，主要包括新发恶性肿瘤、慢性肾功能衰竭以及心血管和代谢疾病，所有这些都与移植患者的长期的患病率和死亡率有关。因此，减少或戒断免疫抑制药物的应用，仍是优化移植患者长期生存和生活质量的重要目标。

肝脏微环境具有免疫监视功能，即清除血源性病原体，而不会引发针对食物源性抗原和门静脉血流输送的肠道细菌降解产物产生免疫反应。尽管肝脏具有一定程度天然免疫耐受，其发生抗排异的发生率较低。因此肝移植配型要求很低，只要血型相同或者符合输血原则即可进行移植，但还是需要使用免疫抑制药物来预防排斥反应的发生，一般来说免疫抑制药物需要终生服用。

肝移植患者术后一般需要接收较低剂量的免疫抑制治疗。有文献报道，肝移植术后超过3年的患者中有超过三分之一可以成功地停止应用免疫抑制药物，但需仔细监测和确认同种异体肝脏有无亚临床炎症病变。因此，为安全地监测免疫抑制治疗的效果并获得受体关于免疫耐受状态可靠的长期信息，肝移植术后10年内应行肝组织活检以监测免疫耐受情况。肝组织活检被认为是所有评估免疫抑制药物戒断的重要组成部分。有文献报道，肝功能正常的长期存活的肝移植受体中，约30-50%可观察到明显的炎症损伤。

对肝移植术后的免疫抑制剂的治疗方案，推荐应用个体化治疗。即对于特定选择的移植患者，可通过免疫诱导、同时结合患者的临床特征、疾病类型、免疫分型等因素来诱导完全的免疫耐受。但须知，完全免疫耐受只适用于很少患者（＜20%），并非所有肝移植患者都可以停用免疫抑制药物。尤其在没有密切监测肝功能和肝组织活检前，勿停用免疫抑制药。

需强调的是，因自身免疫性肝病（如原发性胆汁性胆管炎、原发性硬化性胆管炎和自身免疫性肝炎）而行肝移植的患者往往被排除在免疫抑制停药试验之外。其原因是这些患者在肝移植后排斥率增加。

对于肝移植时间较长（通常＞6年）的受体，可使用生物标志物来选择具有高先验可免疫耐受的患者。为使大部分移植患者受益，需要更加重视免疫监测略，以开发诊断工具，以便在患者停止免疫抑制治疗前识别潜在的移植免疫耐受患者。

移植免疫耐受是受体彻底克服移植排斥反应的最理想状态。这类患者在移植后可不再服用免疫抑制药物。受体对移植的肝脏供体完全耐受，不发生排斥反应。国外有研究显示，有小部分患者在肝移植术后可成功实现停用免疫抑制药物，且停药1年以上的肝功能、肝组织活检结果均正常，但其实现完全耐受的具体生理病理机制尚不清楚。

在未来的免疫抑制戒断研究中，可以进一步探以下一三种主要策略：血液和肝组织活检样本中的生物标志物分析以开发诊断工具，以及通过肝移植物中的低温含氧灌注调节先天免疫反应以减轻排异反应。

迄今为止，大多数关于生物标志物分析的临床试验都采用的回顾性横断面设计，将耐受免疫抑制与产生免疫抑制的患者对照进行比较，导致免疫参数分析存在潜在偏差。这些研究表明，在开始戒断应用免疫抑制剂之前，可应用流式细胞术或外周血单个核细胞的基因表达分析来区分耐受和非耐受受体。

肝组织活检中的转录生物标志物已被证实比血液相关生物标志物在预测免疫抑制戒断结果方面更准确，欧洲正在进行的第一个生物标志物指导免疫抑制戒断随机对照试验便是以此为理论基础的。这些生物标志物是否对移植后早期接受耐受诱导试验的受者有用仍有待研究。肝移植物低温含氧灌注调节可减少先天免疫反应和随后的同种异体反应，并且可能成为新的治疗策略，尽管免疫抑制水平较低，但可以避免移植排斥反应。需要进一步的临床研究来阐明不同器官中不同的动态保存技术如何影响特定的同种异体移植免疫反应。原则上，移植前的离体治疗过程，如低温含氧灌注，可能为肝移植的免疫抑制治疗打开新的天地。

总体来说，为改善肝移植患者的长期预后，逐渐减停免疫抑制剂是可行的。但停药可导致供体肝出现纤维化等组织学异常，进而使移植物功能丧失，有再次移植和死亡的风险。而通过监测免疫耐受情况，最有可能成功筛选出可戒断免疫抑制剂的潜在候选人。未来还需进行大样本临床试验来探索一种更为可靠的生物标志物。