靶向药物耐药后，使用剂量翻倍可以吗

靶向药，绝大多数情况下，只是肿瘤抑制剂，并不是肿瘤杀灭剂，因此几乎所有的晚期实体瘤患者接受靶向治疗，有朝一日都是会耐药的。

由于已经上市的靶向药总类是有限的，针对某个特定突变或者某一类肿瘤有效的靶向药更是少之又少。比如，ROS1突变、RET突变等特异性突变，目前全国上市的靶向药只有1个；相对较多的，比如EGFR突变，目前也只有1代、2代和3代，3大类药物，先用1代或者2代，后续真正有机会用上3代的病人，大约只有30%-40%（一部分病人耐药后，肿瘤爆发进展，很快就去世了，压根没有机会去做二次活检或者液体活检，没有机会用上第三代药物；有机会二次活检、基因检测的，也只有不到50%的病人真的携带T790M突变）的病人。

因此，为了让目前正在使用的靶向药，尽可能多维持一段时间，不少民间抗癌斗士，发明了很多的自创小技巧，比如：靶向药轮换，靶向药联用，靶向药剂量加倍……这些民间抗癌绝技，到底是否靠谱？是对所有情景都靠谱，还是只适用于少数病人？亦或是压根就是拿自己的生命开玩笑、无理取闹？今天，先来说一说靶向药剂量加倍这件事。

绝大多数药物，不管是什么类型的药物，一般而言剂量越大副作用越大。因此靶向药剂量加倍，有一个非常重要的前提，首先一定要确保病人不良反应能耐受，否则还没起效病人先死于治疗相关的不良反应，肯定是得不偿失。

其次，有一点几乎可以肯定的是，对于大多数靶向药，如果用药一段时间，已经出现了身体颅内、颅外多处病灶的广泛进展，这时候希望简单通过药物剂量翻倍取得较好的疗效，是不太可能的。哪怕短时间，一两周内还能压制住耐药的癌细胞，也很快就去失去疗效。

这一点，是有临床研究数据支持的：2014年荷兰的J.L.Kuiper教授就报道过，在特罗凯常规剂量（150mg，每天一次）单药治疗耐药的晚期肺癌患者中，尝试高剂量冲击治疗（最高剂量尝试到1500mg一次，提高10倍），11名患者接受了这样的探索性的治疗，结果只有1人有效，中位无疾病进展生存期只有1.6个月，堪称非常失败了。从那以后，虽然民间还有零零星星的病友，执着地进行类似的尝试，但是学术界已经不再开展类似的尝试了。

不过，靶向药剂量加倍也不是一无是处，对于一些特殊的病情或者特殊的病人，的确是有一定科学价值的。

比如，大家都知道EGFR L858R突变的病人相比于EGFR 19缺失突变的病人，是更难治的，同样剂量的同一代靶向药治疗后，L858R突变的病人疗效更差，表现为中位无疾病进展生存期和中位总生存期更短。既然这样，有学者就尝试一上来就给L858R突变的病人使用更高剂量的靶向药，看看是否可以逆转这类病人先天的劣势。

近期，一项我国学者主持的2期临床试验，给出了积极的阳性结果。253名晚期EGFR突变肺癌入组，86名L858R突变的病人接受常规剂量的凯美钠治疗，另外90名L858R突变的病人接受剂量加倍的凯美钠治疗，另外还有77名19缺失突变的病人接受常规剂量的凯美钠治疗。

结果显示：三组的中位无疾病进展生存期分别为9.2个月、12.9个月和12.5个月，也就是说接受常规剂量治疗的L858R突变的病人的确生存期短于19缺失的病人，但是接受加倍剂量靶向药治疗的L858R突变的病人生存期已经可以媲美19缺失的病人了。

同理，三组的有效率也是类似的规律，分别是48%、73%和75%——因此，对于L858R突变这类天生就对靶向药敏感性差一些的突变，酌情加倍剂量，或许是未来值得探索的方向。

另外一个值得探索的方向是脑转移患者，由于绝大多数靶向药透过血脑屏障的能力不是100%（事实上能有50%就已经很牛逼的，普通的靶向药一般都低于10%甚至低于5%），因此存在一种情况：靶向药使用后，颅外病灶控制的很不错，但是脑部进展了；这种情况下，很有可能靶向药对付颅外病灶依然是有效的，而对付脑转移之所以无效是由于浓度不足。这类病人，在患者副作用能耐受的前提下，加大剂量有一定可能性是有效的。

比如，吴一龙教授开展的奥希替尼加倍剂量治疗肺癌脑膜转移的临床试验，就是初步成功的。此外，其他癌种里也有零星的成功案例。比如，针对HER2阳性乳腺癌开展的多中心2期临床试验PATRICIA研究，近期就报道了初步的、阳性的结果，39名HER2扩增、合并脑转移的乳腺癌患者，接受了帕妥珠单抗联合加倍剂量的赫赛汀治疗。

结果显示：颅内的客观有效率为11%，4个病人脑转病灶明显缩小；而临床获益率可达68%，其中有2个病人疗效维持时间已经超过2年。不过加倍剂量的HER2双靶治疗，不良反应也不容小觑，有2个病人由于3度不良反应（心脏毒性以及癫痫发作）需要永久停药。

综上所述，民间抗癌绝技“靶向药剂量翻倍”，并非一无是处，但是需要在有经验的医生指导下，精选一部分病人、特殊的病情条件下，密切关注不良反应前提下，方可酌情尝试。

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