血栓性血小板减少性紫癜（TTP）的诊治进展

【概述】

血栓性血小板减少性紫癜（TTP）是由von Willebrand因子裂解蛋白酶—ADAMTS13的活性严重降低引起的血栓性微血管病。其特征是在微血管内形成血小板血栓，从而消耗血小板导致血小板减少，血小板血栓形成导致微血管管腔狭窄从而使红细胞通过时被“机械剪切而破碎”而进一步导致“微血管病性溶血性贫血”， “血栓形成”及“贫血”使组织器官缺氧而使器官功能受损。 TTP是一种罕见“急症”，如未及时诊治，常危及生命。 而如果早期发现并通过适当治疗，存活率可达90％^[1]。

TTP分为遗传性TTP（先天性TTP）和获得性 TTP。遗传性TTP，又称Upshaw-Schulman综合征，其遗传方式为常染色体隐性遗传，是由于ADAMTS13基因突变（纯合突变或双重杂合突变）进而导致ADAMTS13先天缺乏或活性降低所致，常因感染、应激或妊娠等因素诱发。患者ADAMTS13活性严重降低，但无ADAMTS13抑制性自身抗体形成。获得性TTP是由于患者自身形成ADAMTS13的抑制性自身抗体所致^[2-3]。

TTP是罕见病，根据美国的数据，获得性TTP的发病率约为每年每100万成年人中有3例，诊断的中位年龄为41岁（9 ~ 78岁）。获得性TTP在儿童中非常罕见，18岁以下儿童获得性TTP的发病率约为每年1 / 1000万(约为成人的1/30)。在成人中，获得性TTP为遗传性TTP的30倍。相比男性而言，女性更容易患TTP，英国的资料显示75%的病例为女性。遗传性TTP的遗传方式为常染色体隐性遗传，因此在有“近亲结婚”风俗的地区发病率更高。遗传性TTP占所有TTP的比例低于5%，但在新生儿和婴幼儿中，遗传性TTP可能比获得性TTP更常见。在孕产妇中，遗传性TTP占1/4^[4-6]。

von Willebrand因子简称VW因子，由血管内皮细胞产生。当发生出血时，血管壁损伤的破口使血液中凝血因子和血小板暴露于内皮细胞下的结缔组织（胶原），此时内皮细胞被活化并产生VW因子，在血流作用下，以多聚体形式存在的VW因子伸展并使血小板附着于其上，形成血小板与内皮下结缔组织连接的“桥梁”，同时血小板之间也相互聚集，堵住“破口”以达到初步止血的目的。

VW因子生成后要被一种金属蛋白酶—ADAMTS13切割。如果因基因突变导致先天缺乏这种酶或是患者自身形成ADAMTS13的抗体，都会导致ADAMTS13的活性严重降低（＜10%），从而无法有效“切割” VW因子，进而导致“超大VW因子多聚体在血浆中积聚”，结合大量血小板，最终导致血小板在小血管内广泛形成微血栓，血小板被消耗导致血小板减少。同时，红细胞通过微血管时被富含血小板的微血栓机械剪切而破碎造成微血管病性溶血（MAHA） ^[2]。

【临床表现】：

1.溶血与贫血（微血管病性溶血性贫血，Microangiopathic hemolytic anemia，MAHA) ：表现为黄疸、尿色加深、乏力、苍白。MAHA 是一种溶血性贫血，由于微血管系统中存在富含血小板的微血栓，当红细胞通过时被机械剪切而碎裂，在外周血涂片上可出现破碎红细胞，如头盔样或三角形红细胞^[16]。一项美国的研究报告了 78 名获得性 TTP 患者，中位红细胞比容 21%（相当于血红蛋白70g/L）,只有2名(3%)的患者血细胞比容≥30%^[17]。

2.出血（血小板减少）：严重血小板减少很常见。一项研究显示78名 TTP 患者中，就诊时中位血小板计数为10×10⁹/L，只有3名（4%）患者血小板计数≥30×10⁹/L。可存在出血表现如皮肤瘀点、紫癜、鼻出血、齿龈出血等，出血或紫癜见于35 名患者 (54%)^[17]，严重时可有消化道、泌尿生殖系统甚至颅内出血。一项研究显示，65 名患者中有 35 名 (54%) 存在出血，通常是瘀斑和紫癜，严重少见^[17]。

3.神经系统表现：神经系统表现很常见，可表现为头痛、精神错乱或神志异常、失语、抽搐、视力障碍等。以一过性、反复性和多变性为特征，严重时可昏迷。意识模糊和头痛较常见。也可出现一过性局灶性神经系统表现，如失语、一过性麻木和无力、癫痫发作和昏迷。 一项研究显示 78 名 TTP 患者中，21 名 (27%) 出现意识模糊或头痛； 31名（40%）出现局灶性异常； 癫痫、卒中或昏迷的患者较少(分别为15%、12%和8%)^[17]。CT或MRI等影像学检查通常是正常的，也可能显示与“无症状小梗死”或“可逆性后部白质脑病综合征 (RPLS，也称为后部可逆性脑病综合征 [PRES ])相似的表现 ^[18]。需要注意的是1/3患者无神经系统表现，且神经系统表现可先于血液学异常。^[17]。

4.肾脏损害：TTP 患者可出现肾损伤，但无尿和急性肾损伤罕见。来自美国的一项研究显示，中位血清肌酐为115 μmol/L。在 78 名患者中，37 名肾功能正常 (47.5%)，37 名血清肌酐升高 (47.5%)，4 名急性肾损伤 (5%)，^[19]。但另一项研究表明，在重症监护病房住院的 TTP 患者中，急性肾损伤可能很常见 ^[20]。尿液分析可正常或显示轻度蛋白尿（如每天 1 - 2 g）和少量细胞或管型。TTP患者肾功能变化的这些特征与其他原发性 TMA 形成鲜明对比，后者伴有无尿的急性肾损伤很常见如志贺毒素相关溶血性尿毒症综合征 (HUS)、补体介导的 HUS 或免疫介导的药物诱导的 TMA (DITMA)。

5.发热：多为低热或中等热，如有寒战伴高热应警惕感染性疾病（只有10%患者出现发热伴寒颤）^[17]。

6.胃肠道症状：胃肠道症状很常见，可出现腹痛、恶心、呕吐或腹泻。可见于69%的患者，且胃肠道表现可先于血液学异常^[17]。

7.心脏受累表现：TTP 患者可能会出现心脏受累表现，但确切的发病率难以确定。一项研究显示65 名 TTP 患者中，14 名 (22%) 有胸痛 ^[17]。 其他病例系列报道了心律失常、心源性猝死、心肌梗死、心源性休克及心力衰竭 ^[21]。 肌钙蛋白升高与死亡率独立相关^[21]。

8.其他器官也可受累，包括胰腺、甲状腺、肾上腺等。 肺部受累很少见^[22]。

完整“五联征”：微血管病性溶血、血小板减少、发热、急性肾衰竭和严重神经系统表现非常少见(＜5%)^[17]。

【辅助检查】

1.血小板减少：血小板计数显著降低，多数患者可降至30×10⁹/L以下^[17]。

2.微血管病性溶血：不同程度的正细胞正色素性贫血，伴网织红细胞计数升高；血清游离血红蛋白和间接胆红素升高，结合珠蛋白下降，乳酸脱氢酶明显升高。Coombs试验阴性。血涂片见到破碎红细胞为微血管病性溶血的最直接和最重要证据。在适当的临床环境中，每个高倍视野（通过 100 倍放大油浸物镜观察）发现≥2个破碎红细胞提示 MAHA ^[16]。有文献报告TTP 中破碎红细胞数量平均占8% ^[17]。这一百分比明显高于因其他原因发生MAHA的患者(如硬皮病肾脏危象和其他严重肾脏疾病、先兆子痫、机械心脏瓣膜等)，所有这些患者的破碎红细胞均＜0.5%^[18]。然而并没有破碎红细胞计数的阈值以排除 TTP。

3.尿常规可提示血尿、蛋白尿和管型尿。肾功能检查可有血尿素氮和肌酐的轻度升高。

4.PT、aPTT和纤维蛋白原等凝血功能检查通常无明显异常。血清肌钙蛋白升高提示心肌受损。

5.血浆ADAMTS13活性通常＜10%（特征性标志），获得性TTP患者还可检测出ADAMTS13抑制性自身抗体。

6.对有家族史、儿童期或妊娠期发病、多次复发、未检出抑制物、缓解期ADAMTS13活性持续严重缺乏患者。还应检测ADAMTS13基因突变。应对确诊遗传性TTP患者的所有同胞进行基因检测。

【诊断】：

1.诊断标准^[3]

（1）初步诊断：存在微血管病性溶血性贫血(MAHA)和血小板减少，且无

法用其他病因解释时，可初步诊断TTP。如同时存在神经系统表现、肾脏损害或发热，进一步支持TTP，但并非诊断所必需。

（2）确定诊断：血浆ADAMTS13活性显著降低（＜10%）。若同时检出ADAMTS13抑制性自身抗体，可确诊获得性TTP；若同时检出ADAMTS13双等位基因突变可确诊遗传性TTP。

PLASMIC评分^[23]可用于预测成人ADAMTS13活性＜10％的可能性：参见附图1

2.鉴别诊断：

（1）临床上表现为血小板减少和/或贫血的其他疾病：如Evans综合征、阵发性睡眠性血红蛋白尿、巨幼细胞性贫血和骨髓增生异常综合征。疑诊TTP时应常规进行Coombs试验，以排除Evans综合征的可能。外周血涂片观察到破碎红细胞有助于排除上述疾病。

（2）其他类型的血管内溶血：心脏瓣膜病、巨大血管瘤及心脏和血管内装置均可导致机械性溶血而产生红细胞碎片，病史和相关检查可供鉴别；弥散性血管内凝血亦可导致血栓性微血管病和血小板减少，凝血功能检测异常可供鉴别。

（3）其他原发性血栓性微血管病如溶血性尿毒症综合征（HUS）：除临床表现外，粪便志贺毒素或大肠埃希菌血清学检测、补体检测、H因子活性及自身抗体检测以及相关基因突变检测等可供鉴别。

（4）可导致继发性血栓性微血管病的其他系统性疾病或病因：全身感染、药物、恶性肿瘤、妊娠合并症（子痫与先兆子痫、妊娠期急性脂肪肝、HELLP综合征）、恶性高血压、自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、抗磷脂综合征、硬皮病）及异基因造血干细胞移植等，均可导致继发性血栓性微血管病，应注意鉴别。

（5）遗传性TTP与获得性TTP鉴别：获得性TTP比遗传性TTP更为常见，尤其在成人患者中。与遗传性TTP相同，获得性TTP的特征是不明原因的血小板减少和MAHA，有时伴有神经系统症状和/或肾功能不全。 获得性TTP也是由von Willebrand因子蛋白酶ADAMTS13的活性严重不足导致的（活性＜10％）。 但与遗传性TTP不同，获得性TTP是由抑制性自身抗体引起，通常在检测ADAMTS13活性同时就可以检测到。 但需要注意的是，大约15％的获得性TTP患者可能检测不到明显的抑制性自身抗体，其原因尚不清楚。 可能的机制是自身抗体增强了ADAMTS13的清除而不是抑制其功能。 与遗传性TTP不同，获得性TTP患者没有家族史。ADAMTS13基因突变检测可以鉴别。

【治疗】

1.获得性TTP的治疗：

（1）急性发作期的治疗^[27,28,29]：

TTP是医学急症，如果不及时开始治疗，几乎是致命的。血浆置换是主要治疗手段。其机制在于：置换出超大VW因子多聚体、ADAMTS13抑制物并补充正常的有活性的ADAMTS13。

其他治疗措施包括糖皮质激素、利妥昔单抗和卡帕珠单抗[caplacizumab，一种针对VW因子的人源化单克隆抗体片段，该片段与VW因子结合并阻断VW因子与血小板糖蛋白lb-IX-V（GPlb-IX-V）的相互作用，目前国内尚无此药]。一般不常规进行预防性血小板输注，除非出现明显出血征象时。

对于所有疑诊或确诊为获得性TTP患者：

1）立即开始进行血浆置换，需每日进行,建议每次置换的容量为一个血浆容量（大约 40 mL/kg 体重）， 一直持续至TTP缓解或排除 TTP诊断。

2）口服泼尼松1mg/kg/d；对于高危患者，静脉应用甲泼尼龙1g/ d×3天，然后口服泼尼松1 mg/kg/d。

3）可应用利妥昔单抗^[34,35]：每周375mg/m²，持续4周，较低剂量同样有效。

4）对于病情危重者，可考虑应用“卡帕珠单抗”^[36,38]。

5）停止血浆置换指征^[28]：血小板计数恢复至≥150×10⁹ /L至少2天以上，但需继续每日监测血小板计数及每周监测ADAMTS13活性。

6）糖皮质激素减量及停用卡帕珠单抗指征：ADAMTS13活性恢复至20%~30%以上。

7）妊娠期(或产后)患者^[37]：血浆置换治疗。终止妊娠不会使TTP缓解，是否提前终止妊娠应根据产科情况决定。

（2）急性发作期后的治疗及监测：

1）停止血浆置换后第1周，密切监测症状和血小板计数，如果血小板计数再次减少，表明TTP持续活动。

2）对停止血浆置换后第1周血小板计数仍然正常患者，建议糖皮质激素迅速减量并在2~3周内停用。

3）对严重持续性ADAMTS13缺乏(＜10~20%)者，建议给予利妥昔单抗治疗以降低复发风险。

4）当出现任何提示“复发”的临床表现时都需要当天立即复查血小板计数并紧急评估，如符合复发诊断，应立即启动血浆置换治疗。

5）建议在缓解期仍然监测ADAMTS13活性，但可逐渐延长检测间隔时间。

6）恢复期患者比一般人群更易出现多种健康问题，包括轻度认知障碍、重度抑郁、高血压、肾功能异常和系统性红斑狼疮等。需要终生随访并评估这些并发症。

7）获得性TTP在妊娠期间复发的治疗与非妊娠人群相同。

（3）复发和难治性患者的治疗^[32,33]：

难治性获得性TTP是指对初始治疗无反应或最初有反应而随后加重的TTP（停止血浆置换后30天内再次出现血小板减少和/或神经系统症状）。复发性TTP是指TTP已经缓解（停止血浆置换后30天血小板计数仍然正常）后再次复发。

1）积极寻找原因，除外与中心静脉导管相关的脓毒血症。

2）重新启动每日血浆置换。

3）利妥昔单抗（针对未曾应用患者）。

4）加强糖皮质激素治疗，如静脉应用甲泼尼松龙1g/d，连用 3天。

5）卡帕珠单抗（针对未曾应用患者），直至ADAMTS13活性≥20%。

6）若上述治疗均无效可选择环磷酰胺、硼替佐米、环孢素、麦考酚酸盐、N -乙酰半胱氨酸(NAC)和脾切除术等^[31] 。

2.遗传性TTP的治疗^{[40,41,42,43]}：

（1）急性发作期的治疗：

1）血浆输注：急性发作期及疑诊患者（如新生儿、10岁以下儿童、遗传性TTP患者有症状的同胞，以及既往对血浆输注反应迅速者）：建议进行血浆输注，而非血浆置换。血浆输注起始剂量为10~15 ml / kg，假定患者血浆体积为40 ml / kg，其可提供的ADAMTS13活性水平为25~37％。如果每日按此剂量输注血浆，至血小板计数恢复正常，一般需要1~3天。 ADAMTS13在循环中的半衰期约为2.5天。

2）评估治疗反应：血小板计数是衡量TTP是否活动的指标。 如果血小板计数低于正常，则考虑TTP活动且微血栓正在形成，需要输注血浆以替代ADAMTS13。遗传性TTP在输注血浆后会迅速、完全恢复，通常血小板计数在输注血浆后的1~2天内会明显增加。

（2）急性发作的监测：

遗传性TTP是终身性疾病，需要始终注意可能提示微血栓形成的任何症状，包括头痛、一过性注意力丧失或晕厥发作。一旦出现上述表现应立即进行血小板计数，如果血小板计数减少应迅速启动血浆输注。当患者存在某些诱因（如感染）或任何TTP表现时均需要进行血常规检测。

（3）急性发作的预防：

遗传性TTP是终身性疾病，有些患者可能需要终身进行ADAMTS13预防性替代治疗^[39]。 ADAMTS13主要来源于血浆。因此血浆输注是预防急性发作的主要措施。具体措施如下：

1）对于持续活动的遗传性TTP患者，建议进行预防性血浆输注。

2）对于孕期患者，建议在整个妊娠期间进行预防性血浆输注，从妊娠开始到产后6周，不应等待急性发作时再输注。

3）以下情况也可进行预防性血浆输注：

?接受外科手术、遭受创伤，或因急性疾病住院或治疗的患者。

?频繁发生诱发事件（如感染）的患者。当诱发事件减少时，可暂停预防性血浆输注。

4）对于从无急性发作的患者（如通过同胞基因检测确诊的患者），以及未经历诱发事件（如妊娠）的患者，不建议预防性血浆输注。

5）对于只有一次急性发作且具有明显诱因（如出生、患严重疾病）的患者，以及不愿承受血浆输注相关风险和负担的患者，可不应用预防性血浆输注，但需密切监测TTP活动征象。

6）预防性血浆输注可以隔周（每2周）输注血浆10~15 ml/ kg。 对于一个平均体重的成年人来说，相当于2~3个单位血浆（大约500~750ml）。

7）患者症状和血小板计数是疾病活动最可靠、最直接的指标， 可以作为调整血浆输注剂量和输注时间间隔的依据。

（4）孕期患者的管理：

遗传性TTP患者可以妊娠，但应视为高风险事件，并应由血液科和产科专家共同管理。妊娠是遗传性TTP急性发作和复发的强烈诱因，可能会导致孕产妇和/或胎儿死亡。

TTP活动可能发生在妊娠的任何阶段，但在中、晚期妊娠的风险最高。 因此，对于所有已怀孕的遗传性TTP患者，建议在确认怀孕后立即开始预防性血浆输注。 怀孕期间血浆输注的剂量和频率可根据血小板计数（每次产前检查时都应检测）调整。以每2周输注血浆10 ml / kg起始。 如果血小板计数减少至低于150×10⁹ /L（通常在妊娠中晚期）时，则输注血浆剂量可增加至15 ml / kg。如果在血浆输注期间血小板计数仍继续下降，还需增加血浆输注频率至每周一次。

对于产后患者，建议继续进行预防性血浆输注，每2周1次，直至产后6周。 这6周期间，患者可以母乳喂养婴儿。

妊娠期间遗传性TTP急性发作的管理，与非妊娠患者相同。

（5）患者同胞的遗传咨询和检测：

只有对患者同胞进行基因检测后才能发现一些无症状患者。遗传性TTP是常染色体隐性遗传病。因此，遗传性TTP患者的同胞有25％的患病几率。一旦发现遗传性TTP病例，应对所有同胞进行基因检测。

由于普通人群中ADAMTS13突变极为罕见，因此遗传性TTP患者，其子女同时也患遗传性TTP的可能性极低。

（6）治疗进展：

重组ADAMTS13有治疗前景。 初步的相关研究显示，以中国仓鼠卵巢细胞为载体生产的重组ADAMTS13疗效及安全性均良好。

【典型病例】

患者，女，31岁。孕12周时, 因腹痛伴有血小板进行性减少入院,经骨髓检查后初步诊断为免疫性血小板减少（ITP）, 入院时血小板计数11×10⁹/L，应用静脉输注丙种球蛋白（IVIG，每日0.4g/kg，连用5日），血小板计数无明显升高,其血红蛋白水平亦呈下降趋势。孕16周时,因头痛、低热再次入院，查体：T 37.5℃，神清，重度贫血貌，全身皮肤粘膜散在出血点及瘀斑，巩膜无黄染，浅表淋巴结未触及，咽充血，扁桃体不大，胸骨无压痛，双肺呼吸音清，未闻干湿啰音。HR 92次／分，律齐，心音有力，各瓣膜听诊区未闻及杂音。腹软，无压痛，肝脾肋下未触及。双下肢无水肿。双侧反射存在，病理反射未引出。实验室检查 ：血常规 ：Hb 55 g／L，网织红细胞计数156×10 ⁹／L，WBC 9.5×10 ⁹／L，PLT 13×10 ⁹／L；肝功能：TBIL 59.07 μmol／L，DBIL 10.6μmol／L，IBIL 48.47 μmol／L；血清LDH 1893 IU/L。血沉、尿常规、肝酶、肾功能、凝血功能、抗核抗体谱、免疫球蛋白定量、风湿三项（ASO、RF、CRP）等均正常。Coombs试验阴性。临床疑诊Evans综合征。行剖腹产。18天后患者出现高热（达39.8℃）、腹痛、谵妄，行剖腹探查术发现胆囊急性坏死，予胆囊切除术，但其溶血性贫血及血小板减少仍不缓解。外周血涂片每高倍视野发现2-3个破碎红细胞，疑诊TTP，立即检测血浆ADAMTS13活性，并行血浆置换，第二天其血红蛋白升至86g/L，血小板升至236×10⁹ /L。血浆ADAMTS13活性回报为：显著降低（＜10%）。TTP诊断成立。

附图1：PLASMIC评分可用于预测成人中ADAMTS13活性＜10％的可能性：

①血小板计数＜30×10⁹ / L

②存在一种或多种溶血指标：

网织红细胞计数（百分比）＞ 2.5％；

或结合珠蛋白未检出；

或间接胆红素＞ 34 μmol / L

③一年之内无恶性肿瘤活动

④无实体器官或造血干细胞移植史

⑤平均红细胞体积（MCV）＜90fl

⑥国际标准化比值（INR）＜1.5

⑦血清肌酐＜177 μmol / L

PLASMIC 评分

ADAMTS13活性≤10％危险度

0 ~ 4

低危

5

中危

6 ~ 7

高危

较高的PLASMIC评分（6~7）可预测ADAMTS13活性≤10％，敏感性91％，优于临床判断。低评分（0~4）表明ADAMTS13活性不低于10％，特异性99％。中评分（4~5）提示其他疾病诊断，如药物诱发的血栓性微血管病（DITMA），弥散性血管内凝血（DIC）或溶血性尿毒症综合征（HUS）等。

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